Computational Methods for Anti-Cancer Drug Sensitivity Prediction

Modele obliczeniowe do przewidywania wrażliwości na leki mogą w znacznym stopniu poprawić spersonalizowaną medycynę onkologiczną. Badania wrażliwości na leki w połączeniu z profilowaniem molekularnym nowotworowych linii komórkowych i leków stają się coraz bardziej dostępne do trenowania tej klasy modeli. Istniejące modele różnią się między sobą pod względem ogólnego sposobu modelowania, wykorzystywanych danych oraz celów. Niniejsza praca poświęcona jest kompleksowemu modelowaniu danych dotyczących wrażliwości na leki i opiera się na trzech projektach. W pierwszym z nich wszechstronnie opracowano i oceniono szereg strategii selekcji cech do przewidywania wrażliwości na poszczególne leki. W drugim, opracowaliśmy głęboki system rekomendacyjny do przewidywania skuteczności inhibitorów kinaz w różnych nowotworowych liniach komórkowych, wraz z odpowiednio dostosowanym podejściem do interpretacji modelu. W trzecim projekcie opracowano metodologię grupowania ukrytych reprezentacji danych w ramach autoenkodera wariacyjnego, z zastosowaniem do przewidywania wrażliwości na leki i generowania nowych związków. W pracy zwrócono uwagę na kluczowe wyzwania związane z problemem przewidywania wrażliwości na leki i przedstawiono kilka sposobów ich rozwiązania. W szczególności, tematy badawcze obejmują selekcję cech, uczenie wielozadaniowe, interpretowalność modeli, uczenie reprezentacji i modelowanie generatywne. Badania przedstawione w tej pracy w naturalny sposób ewoluowały od wykorzystania dobrze znanych modeli uczenia maszynowego, z większym naciskiem na eksplorację danych, do opracowania własnych metod opartych na sieciach neuronowych i modelowaniu generatywnym, wprowadzających nowatorskie rozwiązania techniczne.

Computational models for drug sensitivity prediction have the potential to significantly improve personalized cancer medicine. Drug sensitivity assays, combined with molecular profiling of cancer cell lines and drugs become increasingly available for training such models. Existing models largely differ in terms of the modeling framework, utilized data and modeling objectives. This thesis is devoted to comprehensive modeling of drug sensitivity data and builds upon three projects. In the first one, we comprehensively developed and evaluated several feature selection strategies for per-drug sensitivity prediction. In the second, we developed a deep recommender system for prediction of kinase inhibitors efficacy across cancer cell lines, with a tailored model interpretability approach. The third project established a methodology for clustering of the latent data representations within a variational autoencoder framework, with an application to drug sensitivity prediction and new compounds generation. The thesis highlights crucial challenges regarding the problem of drug sensitivity prediction problem and provides several means to address them. Specifically, research topics include feature selection, multi-task learning, model intepretability, representation learning and generative modeling. The research presented in the thesis naturally evolved from using well-established machine learning models with more emphasis put on data exploratory side, to developing custom methods based on neural networks and generative modeling, introducing novel technical solutions.