Space, noise and information transmission in mathematical modelling of signalling pathways

Niniejsza rozprawa dotyczy trzech modeli biologii teoretycznej, z których każdy został ujęty w możliwie ścisłe, matematyczne formy. Ich wspólnym rdzeniem jest modelowanie przekaźnictwa sygnałów, ale skupiają się na innych jego aspektach - jak sugeruj¡ tytuły rozdziałów, w poszczególnych modelach analizowane są przestrzenność, stochastyczność, i proces przekazywania informacji. W pierwszym rozdziale badamy efekty przestrzenne w cyklach fosforylacji--defosforylacji na błonie biologicznej. Dynamika takich sieci zależy od stałych reakcji, które to z kolei silnie zależą od współczynników dyfuzji reagentów, ich lokalizacji w komórce, i zagęszczenia molekularnego. W szczególności, zanalizowaliśmy zależność efektywnych makroskopowych stałych reakcji od stałej dyfuzji i nasza analiza wykazała między innymi, że efektywne makroskopowe stałe reakcji zależą nietrywialnie od współczynnika dyfuzji. Ogólny wniosek jest taki, że maleją one wraz z malejącą dyfuzją, a wzory zawierają liniową zależność od współczynnika dyfuzji. Obliczenia komplikuje efekt przestrzenny w zapełnionych sieciach (gęstych układach), szczególnie przy niskich stężeniach enzymów, te ostatnie zostają otoczone przez substraty, które już weszły z nimi w reakcję. To istotnie zmniejsza efektywne stałe reakcji. Ponadto, stacjonarne frakcje ufosforylowanych i zdefosforyzowanych substratów zależą od zatłoczenia molekularnego, które poprzez zmniejszenie efektywnych stałych reakcji, "sprzyjają" temu enzymowi, którego jest więcej. W drugim rozdziale naświetlamy znaczenie stochastyczności wpisanej w każdy proces, w którym liczba rozważanych elementów (np. produkowanych cz¡steczek białka jest mała. Wykorzystując stochastyczną analizę bistabilnego przełącznika genetycznego, definiujemy strategię, która maksymalizuje prawdopodobieństwo, że jedna komórka, wybrana spośród identycznych komórek, będzie miała inny fenotyp niż reszta. Używaną strategią jest naświetlanie wszystkich komórek jednakowo promieniowaniem UV, degradującym białka w komórkach. Taka strategia działa tylko, gdy wykorzystamy stochastyczne fluktuacje i włączając promieniowanie w odpowiednich momentach i z odpowiednim natężeniem. Pokazaliśmy, że w przypadku, gdy ewolucja układu będzie wyłącznie deterministyczna, taka strategia nie zadziała. Jednym z kilku wyników jest pokazanie, że dla dwóch identycznych komórek, przy użyciu skonstruowanej strategii poziom białka w wybranej komórce będzie wyższy niż w drugiej z prawdopodobieństwem 0.99. W trzecim rozdziale modeluję, jak przekazywana jest informacja w prostym układzie biologicznym, składającym się z dwóch binarnych zmiennych losowych. Wyliczona ich informacja wzajemna jest interpretowana jako ilość informacji przekazanej w systemie. Celem badań zawartych w trzecim rozdziale było znalezienie maksymalnej informacji wzajemnej z ograniczeniem położonym na dostępną energię. Energia jest natomiast funkcją parametrów - intensywności przejść między stanami. Porównałam maksymalną ilość przekazanej informacji i koszt energetyczny dla modeli bez sprzężenia i ze sprzężeniem zwrotnym, ze stacjonarnym lub niestacjonarnym warunkiem początkowym.

This thesis covers three models of theoretical biology, each one treated mathematically in a rigorous manner, using different mathematical approaches. Their common core is that they are all modelling transmission of signals in circuits, but focusing on different aspects - as chapters suggest they investigate: the spatiality of the model, its inherent stochasticity, and the phenomenon of information transmission. In the first chapter we investigate spatial effects of a phosphorylation--dephosphorylation cycle taking place on a biological membrane. The dynamics of such a network is governed by reaction rates, which are strongly influenced by diffusivity of reactants, their subcellular localization, and nonspecifc molecular crowding. In particular, we analysed the dependence of effective macroscopic reaction rate coeffcients on diffusion and we found, among others, that effective macroscopic reaction rates depend in a nontrivial manner on the diffusion coefficient. Generally, they decrease with decreasing diffusion and their formulae contain a term linearly proportional to the diffusion coefficient. However, there is the spatial effect that complicated the analysis of in dense systems, especially at low enzyme concentration, enzymes become encircled by converted substrates, which lowers substantially the effective reaction rate. Additionally, steady states of (de)phosphorylated substrates are controlled by molecular crowders which, mostly by lowering the effective diffusion of reactants, favour the more abundant enzyme. In the second chapter we highlight the importance of stochasticity underlying every process that involves small numbers of elements. Using stochastic analyses of a bistable genetic toggle switch, we developed a control strategy that maximizes the chances that a cell, chosen among identical cells, will express one phenotype, while the rest express another. The control mechanism uses UV radiation to enhance identically protein degradation in all cells. Control of individual cells is made possible only by monitoring stochastic protein fluctuations and applying UV control at favourable times and levels. It is shown that such control is theoretically impossible if restricted to a deterministic setting. Among other results, we showed that for two identical cells, our stochastic control law can drive protein expression of a chosen cell above its neighbour with a better than 99% success rate. In the third chapter we model how information in a simple regulatory network is transmitted. The analyzed models are simple regulatory circuit comprising two binary random variables. Mutual Information measured between them is considered to quantify how much information is transmitted in the system. The aim of this research was to find optimal mutual information under constraints set on the energy available, which is a function of the parameters defining the systems. We compared and classified the models without feedback and with feedback, starting in the steady state or out of the steady state, in terms of the amount of information transmitted and the energetic cost of this transmission. It turns out that if the system starts at steady state, feedback is beneficial in terms of optimal information, but the respective costs of optimal information are the same. In the case of the initial distribution subjected to optimization there is less difference in the optimal information, but the cost remains highly larger if there is no feedback.