Badanie wrażliwości na TRAIL w opornych liniach komórkowych nowotworów z niefunkcjonalnym kompleksem ESCRT

W odpowiedzi na rosnącą zachorowalność na nowotwory na świecie, coraz większą uwagę poświęca się badaniom w kierunku rozwoju nowych podejść terapeutycznych, przede wszystkim terapii celowanych. Przykładem takiej ukierunkowanej terapii jest wykorzystanie agonistów receptorów śmierci, takich jak TRAIL (ang. TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand), które indukują programowaną śmierć komórki. Niemniej, mimo obiecujących badań in vitro, w praktyce klinicznej zastosowanie ligandu TRAIL jest ograniczone ze względu na pojawiającą się oporność komórek nowotworowych, a w rezultacie niepowodzenie takiej terapii. Jednym z kluczowych czynników regulujących ilość i dostępność receptorów na powierzchni komórki jest kompleks białkowy ESCRT (ang. Endosomal Sorting Complex Required for Transport). Odpowiada on za wewnątrzkomórkowy transport, sortowanie oraz degradację receptorów, w tym receptorów śmierci, których naturalnym ligandem jest TRAIL. Celem pracy jest zbadanie wpływu braku funkcjonalnego kompleksu ESCRT na wrażliwość opornych na ten ligand linii komórkowych, a także potencjalnego wykorzystania synergii występującej w terapii ligandem TRAIL skojarzonej z inhibitorem proteasomu – bortezomibem przy zastosowaniu jej wobec komórek z deplecją podjednostek kompleksu ESCRT, w tym supersora nowotworów – białka HD-PTP (ang. His domain-containing protein tyrosine phosphatase). Uzyskane dane mogą stanowić punkt wyjścia do dalszego opracowywania terapii łączonej dla pacjentów, u których badania molekularne wykazały delecję podjednostki HD-PTP. Taki profil genetyczny nowotworu mógłby stanowić dobry marker prognostyczny leczenia taką terapią.

In response to the rising global cancer incidence, increasing attention is being devoted to research on developing novel therapeutic approaches, particularly targeted therapies. An example of such a targeted treatment is the use of death receptor agonists like TRAIL (TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand), which induce programmed cell death. However, despite promising in vitro studies, the clinical application of TRAIL ligand is limited due to emerging tumor cell resistance and subsequent therapy failure. The ESCRT complex (Endosomal Sorting Complex Required for Transport) is a key regulator of receptor quantity and availability on the cell surface. It governs the intracellular trafficking, sorting, and degradation of receptors—including death receptors whose natural ligand is TRAIL. This study aims to investigate the impact of dysfunctional ESCRT complex on the sensitivity of TRAIL-resistant cell lines and the potential synergy of combined TRAIL therapy with the proteasome inhibitor bortezomib in cells depleted of ESCRT subunits, including the tumor suppressor HD-PTP (His domain-containing protein tyrosine phosphatase). The obtained data may provide a foundation for developing combination therapies for patients with molecularly confirmed HD-PTP subunit deletion. Such a tumor genetic profile could serve as a valuable prognostic marker for this treatment approach.