Foldamery oligomocznikowe o potencjalnym działaniu antybakteryjnym

Melityna to 26-aminokwasowy peptyd będący głównym składnikiem jadu pszczoły miodnej (Apis mellifera). Wykazuje nieselektywną aktywność lityczną wobec błon komórkowych, co warunkuje jej silne działanie przeciwdrobnoustrojowe, ale też hemolityczne oraz cytotoksyczne. Jedną ze strategii poprawy profilu terapeutycznego tego związku jest wykorzystanie jego skróconego 15-aminokwasowego fragmentu C-końcowego, określanego jako Mel(12-26). Badania zależności struktura–aktywność (SAR) peptydu Mel(12-26) wykazały, że przestrzenne rozmieszczenie hydrofobowych i hydrofilowych łańcuchów bocznych bezpośrednio warunkuje zarówno aktywność antybakteryjną, jak i hemolityczną tego związku. Peptydy przeciwdrobnoustrojowe wykazują ogromny potencjał jako innowacyjne terapeutyki w obliczu rosnącej antybiotykooporności, jednak ich głównym ograniczeniem pozostaje niska stabilność proteolityczna i krótki czas półtrwania in vivo. W celu zwiększenia odporności na degradację enzymatyczną projektuje się peptydomimetyki. Jedną z grup takich związków są N,N’-podstawione oligomoczniki, analogi γ-peptydów. Zastąpienie wiązań peptydowych wiązaniami mocznikowymi pozwala na tworzenie wysoce stabilnych struktur helikalnych o znacznie podwyższonej odporności na działanie proteaz. W ramach pracy magisterskiej zaprojektowano kilka analogów peptydu Mel(12-26): analogi peptydowe, analogi oligomocznikowe oraz hybrydy peptydowo-oligomocznikowe. W celu otrzymania pochodnych oligomocznikowych otrzymano z aminokwasów karbaminianowe bloki budulcowe z grupą azydkową jako zamaskowaną grupą aminową. Syntezy prowadzono na fazie stałej wobec promieniowania mikrofalowego. Sekwencje wszystkich analogów zostały potwierdzone za pomocą spektrometrii mas, natomiast struktury drugorzędowe - za pomocą spektroskopii dichroizmu kołowego. Otrzymane związki zostały przebadane pod kątem aktywności przeciwdrobnoustrojowej, jednak badania te wymagają dalszego potwierdzenia.

Melittin is a peptide consisting of 26 amino acids and is the main component of honeybee (Apis mellifera) venom. It exhibits non-selective lytic activity against cell membranes, which determines its potent antimicrobial, as well as hemolytic and cytotoxic, effects. One strategy to improve the therapeutic profile of this compound is the use of its truncated, 15-amino acid C-terminal fragment, designated as Mel(12-26). Structure-activity relationship (SAR) studies of the Mel(12-26) peptide have shown that the spatial arrangement of hydrophobic and hydrophilic side chains directly determines both the antibacterial and hemolytic activities of this compound. Antimicrobial peptides hold tremendous potential as innovative therapeutics in the face of growing antibiotic resistance; however, their primary limitations remain low proteolytic stability and a short in vivo half-life. To increase their resistance to enzymatic degradation, peptidomimetics are designed. One such group of compounds includes N,N'-substituted oligoureas, which are analogs of γ-peptides. Replacing peptide bonds with urea linkages enables the formation of highly stable helical structures with significantly enhanced resistance to proteases. As part of this Master's thesis, several analogs of the Mel(12-26) peptide were designed: peptide analogs, oligourea analogs, and peptide-oligourea hybrids. To obtain the oligourea derivatives, carbamate building blocks with an azide group as a masked amine were synthesised from amino acids. The syntheses were performed on a solid phase under microwave irradiation. The sequences of all analogs were confirmed by mass spectrometry, while their secondary structures were evaluated using circular dichroism (CD) spectroscopy. The synthesized compounds were tested for their antimicrobial activity; however, these biological assays require further validation.