ShapeGTB: the role of local DNA shape in prioritization of functional variants in human promoters with machine learning

Identyfikacja sekwencji regionów regulatorowych DNA jest jednym z głównych wyzwań współczesnej genetyki. Przeprowadziliśmy wieloczynnikową analizę statystyczną właściwości charakteryzujących funkcjonalne warianty sekwencji zlokalizowanych w regionach promotorowych genów. Po pierwsze wykazaliśmy, że zawartość nukleotydów GC w lokalnych fragmentach sekwencji DNA wraz z lokalnym kształtem geometrycznym DNA odgrywa istotną rolę w identyfikacji wariantów funkcjonalnych. Wcześniej używane przez innych badaczy cechy związane z modyfikacjami histonów, miejsca wiążące białkowe czynniki transkrypcyjne, czy zachowanie sekwencji w trakcie ewolucji prezentują gorszą jakość przewidywania. Zbudowaliśmy wyspecjalizowany klasyfikator uczenia maszynowego identyfikujący funkcjonalne polimorfizmy pojedynczego nukleotydu w obrębie regionów promotora - ShapeGTB. Porównaliśmy naszą metodę z bardziej ogólnymi narzędziami przewidującymi patogeniczność wszystkich niekodujących wariantów. ShapeGTB przewyższył poprzednie narzędzia z bardzo istotnym marginesem (średnia precyzja: 0,93 vs. 0,47-0,55). Na zewnętrznym zestawie danych walidacyjnych opartym na bazie ClinVar wykazał on nieznacznie gorszą wydajność, ale nadal był bezkonkurencyjny w stosunku do innych metod (średnia precyzja: 0,47 vs. 0,23-0,42). Nasze wyniki sugerują unikalną charakterystykę mutacji zlokalizowanych w regionach promotorowych i są obiecującym wstępem do opracowania bardziej dokładnych narzędzi do identyfikacji elementów regulatorowych wykorzystujących lokalną strukturę DNA, lokalne deskryptory bazujące na geometrii i topologii.

Motivation The identification of functional sequence variations in regulatory DNA regions is one of the major challenges of modern genetics. Here, we report results of a combined multifactor analysis of properties characterizing functional sequence variants located in promoter regions of genes. Results We demonstrate that GC-content of the local sequence fragments and local DNA shape features play significant role in prioritization of functional variants and outscore features related to histone modifications, transcription factors binding sites, or evolutionary conservation descriptors. Those observations allowed us to build specialized machine learning classifier identifying functional single nucleotide polymorphisms within promoter regions—ShapeGTB. We compared our method with more general tools predicting pathogenicity of all non-coding variants. ShapeGTB outperformed them by a wide margin (average precision 0.93 vs. 0.47–0.55). On the external validation set based on ClinVar database it displayed worse performance but was still competitive with other methods (average precision 0.47 vs. 0.23–0.42). Such results suggest unique characteristics of mutations located within promoter regions and are a promising signal for the development of more accurate variant prioritization tools in the future.