Enancjoselektywne addycje C-nukleofili do enonów i imin z użyciem organokatalizatorów – pochodnych 1,2-diaminocykloheksanu

Jednym z ważniejszych zagadnień współczesnej syntezy organicznej jest otrzymywanie optycznie czynnych związków, które mogą znaleźć zastosowanie jako przydatne, wartościowe bloki budulcowe. W ostatnich latach obserwuje się wysoce dynamiczny rozwój kierunku syntezy asymetrycznej – organokatalizy (kataliza niskocząsteczkowymi chiralnymi związkami organicznymi). Organokataliza posiada wiele zalet. W porównaniu do klasycznej katalizy z udziałem metali, coraz częściej odrzucanej przez przemysł farmaceutyczny, większość organokatalizatorów jest nietoksyczna, trwała w atmosferze tlenu i odporna na działanie powietrza i wody. Co równie ważne, operacje z ich udziałem są łatwe do przeprowadzenia. Oczywiście, warto także pamiętać o związanych z nią ograniczeniach, np. koniecznością stosowania większych ilości katalizatora (≥10% mol) czy często wydłużonym czasem trwania reakcji (nawet do dwóch dni).Wyzwania badawcze związane z tą nową metodą syntezy polegają na projektowaniu, otrzymywaniu i testowaniu nowych organokatalizatorów w użytecznych reakcjach. Jednym z najciekawszych chiralnych bloków budulcowych, często stosowanym do otrzymywania potencjalnych organokatalizatorów, jest trans-1,2-diaminocykloheksan (DACH). Jego znaczna popularność w enancjoselektywnych reakcjach związana jest z szeregiem zalet, do których zaliczyć należy m.in. łatwą dostępność obu form enancjomerycznych, dużą podatność na modyfikacje syntetyczne oraz niski koszt wytwarzania.Do najważniejszych typów przemian, katalizowanych w ten sposób, należą z pewnością reakcje tworzenia nowych wiązań węgiel – węgiel. W ostatniej dekadzie zbadano i zastosowano wiele układów katalitycznych pomocnych przy opracowywaniu wydajnych metod tworzenia wiązań węgiel – węgiel z jednoczesnym generowaniem nowych centrów stereogenicznych. Spośród tych przemian do najczęściej badanych, należą: enancjoselektywne reakcje Michaela, Streckera, Mannicha, Dielsa-Aldera i aldolowa. Ważne jest także ich wykorzystanie w reakcjach multikomponentowych. Moją uwagę zwróciły przede wszystkim dwie pierwsze z wyżej wymienionych przemian, tj. reakcje typu Michaela i Streckera.Niniejsza rozprawa została zaplanowana w celu opracowania asymetrycznych organokatalitycznych reakcji addycji nukleofili węglowych do enonów oraz imin. Postanowiłem zbadać trzy rodzaje C-nukleofili – nitroalkany, estry kwasu malonowego oraz ekwiwalent cyjanowodoru w postaci cyjanohydryny acetonu. Wszystkie one umożliwiają powstanie produktów zawierających trzecio- lub czwartorzędowe centra stereogeniczne. W konsekwencji przyjętego planu, prace badawcze podzieliłem na dwa główne zadania: 1) badania asymetrycznych reakcji Michaela z udziałem enonów, 2) badania asymetrycznych reakcji addycji do imin, głównie w postaci trifluorometylowanych ketimin. Produkty tych reakcji, można łatwo przekształcać w 1,4-ketokwasy, 1,4-aminoalkohole lub pochodne pirolidyny – w przypadku reakcji Michaela, bądź w α,α-dipodstawione aminokwasy oraz 1,2-diaminy – w przypadku reakcji Streckera. Uzyskane produkty znajdują zastosowanie jako chiralne bloki budulcowe, a także można znaleźć wśród nich przykłady leków lub inhibitorów enzymów.Pierwsza część moich badań skoncentrowana była na organokatalitycznych addycjach nukleofili węglowych do ,-nienasyconych ketonów w obecności niewielkich ilości (≤5% mol) łatwo dostępnych, chiralnych amin pierwszorzędowych jako katalizatorów. Interesujące wyniki uzyskałem dla enancjoselektywnej addycji malonianów do enonów katalizowanych hybrydą tiomocznika oraz DACH-u. Produkt reakcji modelowej otrzymałem po 20h z bardzo dobrą wydajnością i świetną enancjoselektywnością (85% wyd., 94% ee) prowadząc addycję wobec zaledwie 2% mol katalizatora. Co ciekawe, dalsze prace nad tą przemianą zaowocowały otrzymaniem nowego typu katalizatorów, hemi-salanów, które okazały się być jeszcze bardziej aktywne (2% mol kat., 92% wyd., 92% ee). Opracowałem również warunki addycji nitrometanu do 3-metylocykloheksen-1-onu, umożliwiające otrzymanie produktu zawierającego czwartorzędowe centrum stereogeniczne z doskonałymi rezultatami (91% wyd., 98% ee). W tym przypadku, niestety, metody nie udało się z zadowalającymi wynikami rozszerzyć na inne enony i nitroalkany. Z mniej korzystnymi efektami zakończyłem również prace nad reakcją z udziałem enonów i cyjanohydryny acetonu. Udało się wprawdzie pokonać problemy z regioselektywnością przemiany, jednak produkt reakcji modelowej, mimo że otrzymywany w niektórych przypadkach z wysoką wydajnością (do 80%), za każdym razem okazywał się mieszaniną racemiczną.Drugą część badań poświęciłem enancjoselektywnym reakcjom addycji do ketimin. Moje zainteresowania skoncentrowały się na trifluorometylowanych ketiminach, ze względu na unikalne właściwości chemiczne, biologiczne i fizyczne związków posiadających ugrupowania zawierające atomy fluoru. W tym przypadku studia swoje rozpocząłem od opracowania warunków reakcji typu Streckera, czyli addycji cyjanowodoru do imin. Do tego celu z powodzeniem wykorzystałem ekwiwalent kwasu cyjanowodorowego w postaci cyjanohydryny acetonu, jako bezpiecznego i taniego źródła anionów cyjankowych. Według zebranych przeze mnie danych literaturowych, badania te są pierwszymi, w których zastosowanie prostego układu katalitycznego, zbudowanego na chiralnym „rusztowaniu” DACH-u, hybrydy tiomocznika i trzeciorzędowej aminy, umożliwiło uwolnienie anionu cyjankowego z cyjanohydryny i efektywny przebieg jego addycji do ketimin. W obecności katalizatora Takemoto produkt modelowy reakcji hydrocyjanowania otrzymałem ze znakomitymi wydajnością i enancjoselektywnością (91% wyd., 95% ee). Opracowane warunki reakcji typu Streckera rozszerzyłem z pełnym sukcesem również na inne arylowe i alifatyczne trifluorometylowane ketiminy. Udowodniłem także, że otrzymane α-aminonitryle można następnie przekształcić w odpowiednie aminokwasy, stosując łagodne warunki reakcji i zachowując ich czystość enancjomeryczną.Niestety, całkowicie zawiodła reakcja addycji cyjanków do cykloheksenonu oraz addycje nitroalkanów i malonianów do ketimin. Na tą chwilę zadanie to wciąż pozostaje nie rozwiązane.Reasumując, w swej pracy doktorskiej z powodzeniem zbadałem możliwość addycji malonianów i nitroalkanów do enonów oraz anionu cyjankowego do trifluorometylowanych ketimin. Opracowałem nowe metody syntezy chiralnych bloków budulcowych z użyciem niewielkiej ilości organokatalizatorów oraz tanich i łatwo dostępnych reagentów, co czyni je w efekcie przyjaznymi dla środowiska.

The objective of this study was to investigate the organocatalytic reactions of N-Boc-2-aminofuran, primarily with β-trifluoromethyl β,β-disubstituted Michael acceptors. Initially, I demonstrated that the corresponding 1,4-addition products could be obtained; however, in certain cases, high-pressure conditions were required. Notably, no prior examples of the use of 2-aminofuran derivatives in 1,4-addition reactions had been reported. These compounds have typically been employed in cycloaddition reactions and have found applications in the synthesis of selected racemic natural products, such as diethylamide of lysergic acid and strychnine. The only enantioselective example involving 2-aminofuran reported to date concerns its application in the synthesis of (-)-himalensine A. Further investigations involving α,β-unsaturated ketones revealed that β- trifluoromethyl β,β-disubstituted thiazolyl enones exhibited the highest reactivity. However, successful reaction outcomes required the implementation of high-pressure techniques (9 kbar) in combination with a readily accessible bifunctional chiral amino-thiourea catalyst (5 mol%). This approach facilitated the development of a relatively rapid (2-hour) synthesis of thiazolyl aminofuran adducts containing a quaternary stereogenic center bearing a trifluoromethyl group, with yields of up to 97% and enantiomeric excesses reaching 94%. Further analysis of the obtained product demonstrated that it could be readily converted, via furan ring opening, into a chiral γ-keto acid (>99% ee after crystallization) and subsequently into interesting spirocyclic derivative. Additionally, the conjugate addition of N-Boc-2-aminofuran to β-trifluoromethyl β,β-disubstituted enals was successfully carried out under classical conditions. Using the trimethylsilyl ether of diphenylprolinol as a catalyst with an acid additive, the corresponding products were obtained with yields of up to 97% and enantiomeric excesses reaching 93%. Moreover, it was discovered that the reaction of the chiral aldehyde adduct with arylhydrazine afforded novel trifluoromethyl-substituted pyridazinone derivative. Furthermore, it was demonstrated that the structure of the nucleophile plays a crucial role in determining the course of the reaction with β-trifluoromethyl enal. The use of an alternative reactive heteroaromatic compound (e.g., indole) resulted in the formation of addition products to the carbonyl group, highlighting the unique nucleophilic properties of N-Boc-2-aminofuran. Importantly, these findings constitute the first example of a conjugate addition involving β-trifluoromethyl β,β-disubstituted enals. In the case of β-trifluoromethyl β,β-disubstituted nitroolefins, the addition of N-Boc-2-aminofuran proceeded under atmospheric pressure, yielding an analogous adduct (80% yield) with an enantiomeric excess of up to 78% ee. Using this product, it was further demonstrated that it could be readily transformed into the corresponding γ-keto acid. In conclusion, these studies prove that N-Boc-2-aminofuran is an attractive nucleophile that can be utilized in novel enantioselective transformations, particularly those involving the formation of a quaternary stereogenic center bearing a trifluoromethyl group. Moreover, these findings represent the first example of conjugate addition reaction involving 2-aminofuran derivatives. Additionally, it has been demonstrated that this nucleophile serves as a valuable precursor for the synthesis of γ-keto acid derivatives and has enabled the development of a novel synthetic route to pyridazinones.