A new look at the clinical and molecular characteristics of SCN1A-related developmental and epileptic encephalopathies

Choroby SCN1A-zależne to heterogenna grupa zaburzeń o poszerzającym się spektrum fenotypów. Do niedawna mutacje w genie SCN1A wiązano z zespołami padaczkowymi oraz encefalopatią padaczkową i rozwojową – zespołem Dravet, który zaczęto następnie różnicować z nową grupą zespołów o wczesnym początku typu non-Dravet. Praca stanowi przegląd literatury poświęcony zmienności fenotypowej chorób SCN1A-zależnych z grupy encefalopatii rozwojowych i padaczkowych (developmental and epileptic encephalopathies, DEEs; OMIM: PS308350), ze szczególnym uwzględnieniem zespołów non-Dravet. Są to zaburzenia o bardzo wczesnym początku, charakteryzujące się polimorficznymi i lekoopornymi napadami padaczkowymi, upośledzeniem rozwoju psychoruchowego i niepełnosprawnością intelektualną oraz występowaniem objawów dodatkowych: artrogrypozy, osteopenii czy hiperkinetycznych zaburzeń ruchowych. Inaczej niż w zespole Dravet, napady padaczkowe rozpoczynają się w pierwszych miesiącach życia i mogą mieć morfologię napadów skłonów lub napadów tonicznych. Umiejętność szybkiego rozpoznania powyższych fenotypów stanowi istotną wartość kliniczną, ponieważ w przypadku encefalopatii rozwojowych i padaczkowych typu non-Dravet zarówno identyfikacja wariantów patogennych SCN1A, jak i ocena funkcjonalna wpływają na sposób leczenia i mają znaczenie rokownicze. Badania nad podłożem zespołów z grupy encefalopatii rozwojowych i padaczkowych non-Dravet wykazały, że u pacjentów identyfikowane są missensowne warianty patogenne o charakterze nabycia funkcji (gain of function, GOF). U chorych z takim rozpoznaniem możliwe jest zastosowanie preparatów z grupy blokerów kanałów sodowych, które były przeciwwskazane w przypadku wariantów typu utraty funkcji (loss of function, LOF) występujących w zespole Dravet.

SCN1A-related diseases are a heterogeneous group of disorders with an expanding spectrum of phenotypes. Until recently, mutations in this gene were associated with epileptic syndromes and epileptic and developmental encephalopathy – Dravet syndrome, which was contrasted with a new group of early-onset syndromes, non-Dravet developmental and epileptic encephalopathies (DEEs; OMIM: PS308350). The aim of this paper is to review published data on the phenotypic variability of SCN1A-related developmental and epileptic encephalopathies, particularly non-Dravet syndromes. These are disorders with very early onset, polymorphic, drug-resistant epileptic seizures, impaired psychomotor development and intellectual disability, as well as the presence of additional symptoms such as arthrogryposis, osteopenia, and hyperkinetic movement disorders. Unlike Dravet syndrome, epileptic seizures begin in the first few months of life and may have an epileptic spasm or tonic morphology. The ability to quickly recognise the non-Dravet developmental and epileptic encephalopathy is of significant clinical value, because the identification of pathogenic SCN1A variants and their functional evaluation have an impact on both treatment and prognosis. Studies on the aetiology of non-Dravet developmental and epileptic encephalopathies have shown that pathogenic variants of the gain of function (GOF) type are identified in these patients. Therefore, it is possible to treat such patients with medicaments from the group of sodium channel blockers, which were contraindicated in cases of loss of function (LOF) variants, occurring in Dravet syndrome.