Badanie wiązania ligandów do receptora kannabinoidowego CB1 oraz innych lipidowych receptorów GPCR za pomocą metod modelowania molekularnego

Receptory sprzężone z białkiem G (GPCR) to najliczniejsza rodzina białek błonowych licząca ok. 800 członków. Są to czujniki biologiczne, umożliwiające komórkom rozpoznawanie różnych bodźców zewnątrzkomórkowych (takich jak neuroprzekaźniki lub hormony) i przekazywanie sygnałów przez błonę komórkową w celu aktywacji białek efektorowych (białka G i arestyny), co wywołuje powstanie kaskady sygnałowej wewnątrz komórki. Receptory GPCR są celami farmakologicznymi dla 30% – 50% obecnie stosowanych leków, ponieważ są one obecne w szlakach sygnałowych związanych z różnymi stanami patologicznymi organizmu, takimi jak choroby metaboliczne, choroby immunologiczne, infekcje wirusowe, dysfunkcje umysłowe, choroby sercowo-naczyniowe, nowotwory i procesy zapalne. Ligandy receptorów GPCR możemy podzielić na trzy główne grupy, w zależności od ich wpływu na ten receptor: 1) Agoniści - ligandy wiążące się z receptorem i zwiększające jego stopień aktywacji, 2) Odwrotni agoniści - ligandy wiążące się z receptorem i zmniejszające jego stopień aktywacji 3) Antagoniści - ligandy wiążące się z receptorem bez zmiany jego podstawowej aktywności, ale hamujące wiązanie innych ligandów z tym receptorem, co prowadzi do blokowania lub tłumienia jego odpowiedzi wywoływanej przez agonistów. Ligandy te można również podzielić na podstawie ich miejsca wiązania. Jeśli wiążą się w tym samym miejscu, co endogenny agonista tego receptora (ortosteryczne miejsce wiążące), nazywane są ligandami ortosterycznymi. Ligandy wiążące się z innymi miejscami wiązania nazywane są ligandami allosterycznymi.

G-protein-coupled receptors (GPCRs) constitute the most populated family of membrane proteins, involving about 800 members. They are biological sensors, allowing cells to recognize diverse extracellular stimuli (like neurotransmitters or hormones) and transduce the signals across the plasma membrane to activate G proteins which pass the signal down the cell. GPCRs are the pharmacological targets for 30% – 50% of currently used drugs because they are present in signaling routes associated with various medical conditions such as metabolic diseases, immunological diseases, viral infections, mental dysfunctions, cardiovascular diseases, cancer and inflammatory processes. We can divide the ligands of any particular GPCR receptor into three major groups, according to their impact on that receptor: 1) Agonists - ligands binding to the receptor and increasing its activation degree, 2) Inverse agonists - ligands binding to the receptor and decreasing its activation degree 3) Antagonists - ligands binding to the receptor without changing its basal activity, but inhibiting other ligands binding to that receptor, what leads to blocking or dampening of agonists-mediated response. GPCR ligands can also be divided based on the binding site to which they bind. If they bind to the same binding site to which the endogenous agonist of that receptor binds (orthosteric binding site), they are called orthosteric ligands. The ligands binding to other binding sites are called allosteric ligands.