Evaluation of tissue specificity of mutations in a new mouse model of autism with Tsc2 gene knockout

W pracy tej opisuję badanie dotyczące nowego mysiego modelu autyzmu (ang. autism spectrum disorder, ASD). Zaczynam od omówienia metod, za pomocą których można badać ASD. Uzasadniam stosowanie modeli zwierzęcych, prezentuję podstawowe szczepy myszy stosowane obecnie w badaniach nad autyzmem i opisuję nowy mysi model autyzmu z warunkowym nokautem genu Tsc2. Ta mutacja dotyka tylko komórek, które wyrażają Gad2 (enzym odpowiedzialny za produkcję neuroprzekaźnika hamującego GABA). Następnie opisuję własne badanie, którego celem jest ocena specyficzności tkankowej mutacji w nowym szczepie myszy. Zgodnie z oczekiwaniami, neurony GABA-ergiczne są dotknięte mutacją. Zidentyfikowałam jednak komórki objęte mutacją również w licznych tkankach poza układem nerwowym, w tym w narządach zmysłów, układzie pokarmowym, nerkach i sercu. Co więcej, myszy z warunkowym nokautem Tsc2 mają powiększone mózgi, a u jednej z nich rozwinęły się guzy w nerce i wodogłowie. Kończę swoją pracę, zastanawiając się, jakie znaczenie te wyniki mogą mieć dla dalszych badań wykorzystujących nowy model autyzmu.

In this thesis, I describe a study concerning a new mouse model of autism spectrum disorder (ASD). I begin by discussing the various methods by which the neurobiology of ASD can be studied, justifying the need for animal models, and presenting the main strains of mice currently used in ASD research. I introduce a new mouse model of ASD with a conditional knockout of the Tsc2 gene. This mutation affects only cells that express Gad2 (enzyme responsible for producing the inhibitory neurotransmitter GABA). I further describe my own research aimed to assess the tissue specificity of the mutation in the new strain. As expected, GABAergic inhibitory neurons are affected by the mutation. However, I also identified affected cells in numerous non-neural tissues, including sensory organs, gastrointestinal system, kidney, and heart. Moreover, mice with the conditional Tsc2 knockout have enlarged brains, and one of them developed kidney tumours and hydrocephalus. I conclude my thesis by discussing what implications these findings may have for further research on the new model of ASD.