Computational modeling of epileptic seizures in the brain

Niniejsza Rozprawa porusza problem generacji napadów padaczkowych z per- spektywy obliczeniowej. W Rozprawie opisano i przeanalizowano dwa real- istyczne modele komputerowe maj¡ce na celu odtworzenie eksperymentalnych napadów padaczkowych zarejestrowanych w korze ±ródw¦chowej mózgu świnki morskiej in vitro. Preparat ten jest uważany za ważny model zwierzęcy padaczki ogniskowej u ludzi. Celem Rozprawy było lepsze zrozumienie patologicznych mechanizmów odpowiedzialnych za inicjację, ewolucji i zanikanie ogniskowych napadów padaczkowych. W szczególności, w Rozprawie kwestionowany jest tradycyjny pogląd, zgodnie z którym padaczkę wywołuje reakcja łańcuchowa w synaptycznie połączonej sieci neuronów pobudzających. Za pomocą symulacji komputerowych testowane są alternatywne hipotezy dotyczące mechanizmów napadów padaczkowych, w których dominującą role odgrywają mechanizmy niesynaptyczne (tj. mechanizmy niezależne od transmisji synaptycznej) np. dynamika stężeń wewnątrz- i zewnątrzkomórkowych jonów K+, Na+, Ca2+ i Cl−. Wyniki symulacji potwierdzaj¡ eksperymentalnie poparte przypuszcze- nie, że w momencie wybuchu napadu padaczkowego, paradoksalnie, przeważa aktywność neuronów hamujących i dowodzi, że zmiany stężenia jonów kształ tują różne fazy napadu ogniskowego. W oparciu o model zaproponowana jest również nowa terapia antynapadowa polegająca na regulacji stężenia jonów w otoczeniu neuronów i przywracająca układ do stanu równowagi.

In this work the problem of epileptic seizure generation, progression and termination is addressed from a computational perspective. Two computational models are introduced, discussed and analyzed, aimed to reproduce the experimental data recorded in the entorhinal cortex of the in vitro guinea pig brain. This preparation is considered to be a valid reference model of human focal epilepsy. The goal is to shed light into the pathological mechanisms responsible for the occurrence, evolution and cessation of focal epileptic seizures. In particular, the traditional view according to which epilepsy is caused by a chain reaction of synaptic excitation is challenged. Alternative hypotheses of epileptogenesis are presented and tested by means of computer simulations. Emphasis is put on the role of non-synaptic mechanisms (i.e., mechanisms independent of synaptic transmission) and intra- and extracellular concentration dynamics of K+, Na+, Ca2+, and Cl− ions. Simulations results con rm the experimentally driven supposition that inhibition prevails on excitation at the outbreak of epileptic episodes, and prove that ion concentration changes shape the di erent phases of a focal seizure. A novel antiepileptic therapy is also investigated, presenting a potentially feasible strategy leading to successful seizure control.