Analysis of the influence of patients setup errors on the doses received by them during radiotherapy

Radioterapia jest obecnie jedną z najważniejszych metod leczenia nowotworów. Jej celem jest dostarczenie przepisanej dawki do obszaru tarczowego przy jednoczesnym zminimalizowaniu dawki w tkankach zdrowych. Aby osiągnąć ten cel radioterapia powinna być przeprowadzana jak najbardziej precyzyjnie. Z tego powodu niepewności ułożenia pacjentów i ich wpływ na dawki dostarczone w trakcie kursu radioterapii były przedmiotem wielu badań w czasie minionych dekad. Ówczesne badania bazowały na ograniczonej liczbie danych. Postęp technologiczny w radioterapii umożliwia obecnie zbieranie danych dotyczących niepewności ułożenia pacjenta podczas całego procesu leczenia. Ciągle jednak nieliczne są badania analizujące takie dane. W prezentowanej pracy przeprowadzono analizę dwóch zbiorów danych klinicznych. Pierwszą grupę stanowiło 100 pacjentów leczonych w Centrum Onkologii — Instytucie im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie (Polska), drugą grupę stanowiło 835 pacjentów leczonych w szpitalu uniwersyteckim Erasmus MC w Rotterdamie (Holandia). Obie grupy zawierały dane dotyczące niepewności ułożenia pacjentów leczonych z powodu nowotworu prostaty. Grupy różniły się liczbą frakcji radioterapii jaka składała się na kurs leczenia a także metodami użytymi do oceny niepewności ułożenia (struktury kostne i znaczniki złota). Statystyczna analiza danych zebranych dla obu populacji pokazała, iż nie zawsze podlegają one rozkładowi normalnemu. Obecność trendów czasowych pomiędzy frakcjami leczenia była badana jako jedna z potencjalnych przyczyn znalezionych rozbieżności w stosunku do rozkładów normalnych. w przypadku skończonej liczby frakcji pewien trend czasowy może być zawsze znaleziony, dlatego opracowano metodę rozróżniania trendów fizjologicznych (tj. związanych z fizjologią i anatomią pacjenta) od tych, które mogą być wyjaśnione skończoną liczbą pomiarów. Prezentowane w pracy badania przeprowadzono na dwóch, wspomnianych wcześniej, klinicznych bazach danych niepewności ułożeń pacjentów, a także na licznych innych bazach danych ze sztucznie generowanymi niepewnościami ułożenia pacjentów odzwierciedlającymi ich naturalne zachowanie — tzw. populacjach syntetycznych. Te syntetyczne populacje zostały wygenerowane w taki sposób by pokryć jak największy zakres klinicznie istotnych parametrów. Obecne metody uwzględniania niepewności ułożenia pacjentów w procesie planowania i realizacji radioterapii bazują przede wszystkim na parametryzacji populacji pacjentów i koncepcji dawki skumulowanej. W prezentowanej pracy parametryzacja populacji uwzględniająca trendy czasowe została przebadana i porównana z konwencjonalną parametryzacją, najczęściej wykorzystywaną w praktyce klinicznej. Zostało pokazane, że niewłaściwy dobór parametryzacji użytej do opisu populacji niepewności ułożenia pacjentów może prowadzić do zbyt małych marginesów CTV-PTV. W prezentowanej pracy, poza zaproponowaniem alternatywnej parametryzacji, zbadano możliwości estymowania skumulowanej dawki dla pojedynczego pacjenta. Zaproponowana metodologia, a w szczególności badana parametryzacja, może zostać w przyszłości użyta w zindywidualizowanej wersji algorytmów planowania bez marginesów. Jedną z metod minimalizowania niepewności ułożenia pacjentów jest stosowanie protokołów weryfikacji off-line i on-line. Protokoły weryfikacji off-line wymagają mniejszego nakładu pracy. Wiadomo jednak z praktyki klinicznej, że niektórzy pacjenci będą wymagali zastosowania weryfikacji on-line. Szeroko stosowany protokół weryfikacji „No Action Level” opiera się na estymacie średniej niepewności ułożenia pacjenta. W niniejszej pracy została zaproponowana modyfikacja tego protokołu umożliwiająca rozróżnienie pacjentów wymagających większej uwagi (tj. większej liczby frakcji z obrazowaniem). Zmodyfikowany protokół nie wymaga zwiększonego nakładu pracy rozumianego jako średnia ilość frakcji z obrazowaniem w populacji pacjentów. Wykonywanie obrazowania w tej samej liczbie frakcji u wszystkich pacjentów zastąpiono w proponowanej metodzie nierównomierną dystrybucją frakcji z obrazowaniem w populacji pacjentów. Protokoły weryfikacji off-line mają za zadanie zmniejszenie niepewności systematycznych jednak pewne niepewności rezydualne zawsze będą obecne. Aby zapewnić prawidłowe napromienienie obszaru tarczowego pewien margines jest dodawany do niego w trakcie procesu planowania radioterapii. Obecnie najczęściej używana metoda wyznaczania wielkości tego marginesu opiera się na klasycznej parametryzacji. W konsekwencji nie są w niej uwzględnione międzyfrakcyjne trendy czasowe, których obecność została wykazana w trakcie statystycznej analizy danych klinicznych. W prezentowanej pracy została zaproponowana nowa formuła obliczania marginesu, uwzględniająca trendy czasowe. W granicy braku tych trendów prezentowana formuła uprasza się do obecnie stosowanej.

Radiotherapy is currently one of the most important treatment methods used in cancer treatment. Its aim is to deliver prescribed dose to the target volume while sparing healthy tissues. In order to reach this aim radiotherapy treatment should be applied in as precise manner as possible. Therefore patients setup uncertainties and their influence on the dose received during radiotherapy course was a subject of many research done through last decades. Studies at that time based on limited amount of information. Nowadays, technological progress in radiotherapy treatment allows to collect setup data during entire course of treatment. Analysis of such a big data are still lacking. In presented work two sets of clinical data were analyzed. First group consisted of 100 patients treated in Maria Sklodowska-Curie Institute — Oncology Center in Warsaw (Poland), second group consisted of 835 patients treated in Erasmus MC University Medical Center Rotterdam (Netherlands). Both groups included data of setup errors for prostate cancer patients. The difference was in number of fractions received during entire treatment and methods used to detect setup errors (bony anatomy or gold markers). The statistical analysis of the data collected for both populations showed that they were not normally distributed. Presence of inter-fraction time trends was investigated as one of possible reasons of non-normal distribution of setup errors. As in limited fraction treatment some trends can always be detected, the method to distinguish physiological trends (i.e. related to patient physiology and anatomy) from these which can be attributed to limited number of measurements was proposed. The presented studies were done on two previously mentioned clinical datasets as well as on many different datasets with artificial setup errors mimicking the natural patients behavior — so called synthetic populations. Those synthetic populations were created in order to cover wide range of clinically relevant population parameters. Current methods of dealing with setup errors and incorporating this knowledge into the treatment planning and delivery process are mostly based on population parametrizations and concept of cumulative dose. In this work a parametrization taking into account time trends was investigated and compared with the conventional one, most often used in the clinical practice. It was shown that a wrong parametrization used to describe population of patients setup errors may lead to the underestimation of CTV-PTV margins. The investigated parametrization may be further used in margin-less planning. In the presented work, apart from investigating alternative parametrization method, a possibility of estimating patient specific cumulative dose was examined. That methodology can be further used for individualization of margin-less planning algorithms. One of the methods to deal with setup errors and uncertainties is to apply off-line and online verification protocols. Offline verification protocols require less workload. Still it is known from clinical practice that some patients will require an on-line verification. The mostly applied No Action Level protocol efficiency is related to mean setup error estimation. A modification of this protocol was proposed in order to provide an easy method to distinguish patients who require more attention (i.e. more fractions with imaging). The modified protocol does not require additional workload in terms of average number of fractions with imaging. Instead of doing imaging in the same number of fractions for each patient, the fractions with imaging are not-equally spread within the population of patients. Although off-line verification protocols may reduce the systematic errors, some residual errors will always be present. To ensure a proper irradiation of the target some margin is added to it during the treatment planning process. Currently the most applied margin recipes are based on conventional parametrization. That is why it does not take into account inter-fraction time trends. As existence of this trends was shown during population data analysis, the new recipe for margin calculation was provided. In limit of no time trends this new recipe simplifies to currently used one.