In Vitro/In Vivo translation of synergistic combination of MDM2 and MEK inhibitors in melanoma using PBPK/PD modelling

Obserwowane tendencje wskazują na wzrost ryzyka zachorowania na nowotwory związane ze stylem życia i starzeniem się populacji. Przewidywana częstość występowania i śmiertelność związana z tego typu chorobami z roku na rok wzrasta. Pomimo intensywnych poszukiwań nowych leków przeciwnowotworowych i nowoczesnej terapii choroba ta nadal stanowi jedną z głównych przyczyn zgonów w większości krajów świata. Identyfikacja skutecznego leczenia chorób nowotworowych jest jednym z największych wyzwań obecnego stulecia. Jedną z obiecujących metod leczenia w onkologii klinicznej jest terapia kombinowana prowadząca do skuteczniejszej terapii przeciwnowotworowej i potencjalnego zmniejszenia obserwowanych działań niepożądanych. Przedstawiona praca doktorska miała na celu pokazanie, w jaki sposób metody obliczeniowe wykorzystujące wyniki badań przedklinicznych mogą zostać włączone do potencjalnego rozwoju klinicznego nowej synergistycznie działającej kombinacji leków. W niniejszej pracy wykazałem potwierdzenie synergistycznego działania kombinacji siremadliny (inhibitor MDM2) i trametinibu (inhibitor MEK) w warunkach in vitro i in vivo na linii komórkowej pochodzącej z czerniaka oraz występowanie korzystnych interakcji lekowych na poziomie farmakokinetycznym i farmakodynamicznym. Modelowanie PBPK/PD połączone z zagadnieniem wirtualnych badań klinicznych, stanowiło szczególny przedmiot zainteresowania tej pracy doktorskiej ponieważ jest doskonałym narzędziem umożliwiającym translację danych dla kombinacji lekowej w warunkach in vitro na sytuację in vivo u zwierząt i pacjentów. Ponadto pozwala przetestować wiele klinicznie możliwych scenariuszy, aby przewidzieć skuteczność kombinacji lekowych i zidentyfikować specyficzne cechy pacjentów, które mogą wpłynąć na wynik terapii. Rozwój i optymalizacja modeli PBPK/PD pozwoliła zidentyfikować potencjalne mechanizmy interakcji lekowej na poziomie farmakokinetycznym, pozwoliła na wybór optymalnego parametru interakcji farmakodynamicznej wyznaczonej w badaniach in vitro oraz zapewniła udaną translację in vitro/in vivo obserwowanej synergii pomiędzy tymi lekami. Co najważniejsze, modelowanie PBPK/PD pozwoliło na wiarygodną ekstrapolację skuteczności w warunkach, które nie zostały przetestowane eksperymentalnie, np. różne dawki i schematy dawkowania siremadliny, trametinibu i ich kombinacji w populacji chorych na czerniaka złośliwego. Zaprezentowane podejście może znacząco wspomóc przemysł farmaceutyczny w procesie rozwoju leków od fazy przedklinicznej do klinicznej poprzez optymalizację kosztoefektywności wykonywanych badań, zwiększenie prawdopodobieństwa ich sukcesu, a także przyspieszenie rozwoju skuteczniejszych kombinacji lekowych, które w ostatecznym rozrachunku przyniosą korzyści najbardziej potrzebującym – Pacjentom.

Observed trends indicate an increase in the risk of developing cancer due to population lifestyle and aging. Projected cancer prevalence and mortality associated with this type of disease continue to increase annually. Despite intensive search for new anticancer drugs and modern therapy, this disease is still one of the major cause of death in most of countries in the world. Identifying effective cancer treatment is one of the biggest challenges of this century. One of the promising methods of treatment in clinical oncology is combination therapy leading to more effective anticancer therapy and potential reduction of the observed side effects. The submitted thesis aimed on showing how computational methods utilising preclinical studies findings could be incorporated into potential clinical development of a new synergistically acting drug combination. In this work, the confirmation of the synergistic effect of siremadlin (a MDM2 inhibitor) and trametinib (a MEK inhibitor) combination in the in vitro and in vivo conditions on a melanoma-derived cell line as well as the occurrence of favourable drug-drug interactions at pharmacokinetic and pharmacodynamic levels was showed. PBPK/PD modelling connected with the virtual clinical trials framework was of special interest in this work because it is an excellent tool allowing to translate in vitro drug combination data to an in vivo situation in animals and patients. Moreover, it allows to test multiple clinically possible scenarios to predict drug combinations efficacy and identify specific patient characteristics which can influence therapy outcomes. Development and optimisation of PBPK/PD models allowed to identify the potential mechanisms of drug-drug interactions at the pharmacokinetic level, allowed to select optimal pharmacodynamic interaction parameter determined during in vitro studies and provided successful in vitro/in vivo translation of observed synergy between those drugs. Most importantly, PBPK/PD modelling in this work allowed for reliable extrapolation of efficacy in conditions that had not been experimentally tested, e.g. different doses and dosing regimens of siremadlin, trametinib and their combination in the melanoma-bearing cancer population. The presented approach can significantly support pharmaceutical industry in the preclinical to clinical drug development process by cost-effectiveness optimization of performed studies, increasing the likelihood of their success as well as accelerating the development of more effective drug combinations which in the end benefit those most in need – Patients.