In search of concise mathematical description of drug-resistant tumour growth

W tej pracy rozważam problem optymalnego dawkowania chemioterapii dla lekoopornych nowotworów. Głównym celem pracy jest ocena hipotezy mówiącej, że podawanie terapii w dawce mniejszej niż maksymalna dawka tolerowana może być bardziej efektywne w leczeniu nowotworów poprzez opóźnienie nabycia lekooporności. Problem znalezienia optymalnego dawkowania sformułowany jest jako problem optymalnego sterowania z autorskim funkcjonałem celu uwzględniającym jawną karę za lekooporność. Pełen model matematyczny rozważany w pracy składa się z trzech równań różniczkowych zwyczajnych opisujących ewolucję liczby komórek nowotworowych wrażliwych na chemioterapię, komórek nowotworowych odpornych na chemioterapię oraz pojemność środowiska, która jest zmienna w czasie. Pojemność środowiskowa zależy od dostępności naczyń krwionośnych utworzonych w procesie angiogenezy, do opisu której zastosowałem podejście Hahnfeldta i in. (1999). Z racji tego, że pełen problem nie jest rozwiązywalny analitycznie, rozważam najpierw dwa prostsze modele ze stałą pojemnością środowiska: ze współczynnikami konkurencji równymi jeden i nie uwzględniający mutacji, oraz ze współczynnikami konkurencji różnymi od jedności i z uwzględnieniem mutacji. Dzięki temu udaje się zdobyć pewną intuicję dotyczącą własności, które musi spełniać optymalne sterowanie. W obu uproszczonych modelach da się pokazać, że istnieją sterowania osobliwe rzędu jeden, a optymalne czasy przełączeń między sterowaniami mogą zostać znalezione za pomocą metody gradientowej. Okazuje się, że sterowania osobliwe z pośrednią dawką leku tworzą istotną część numerycznie zoptymalizowanych sterowań. Problem optymalnego sterowania dla pełnego modelu ze zmienną pojemnością środowiska został przeanalizowany za pomocą metod numerycznych. Wyniki są zgodne z intuicją nabytą podczas analizy prostszych modeli dla szerokiego zakresu parametrów. Matematyczne modele sformułowane w rozprawie przemawiają za hipotezą, że pośrednie dawkowanie chemioterapii może być z pożytkiem dla pacjentów ze względu na utrzymanie nowotworu w stanie wrażliwym na terapię.

In this study I consider a problem of optimal chemotherapy dosing for drug-resistant tumours. The main goal of the thesis is to assess the hypothesis that administering chemotherapy at levels lower than the maximum tolerated dose may lead to better therapeutic outcomes by delaying the onset of drug resistance. The problem of finding the best dose is formulated as an optimal control problem with a bespoke cost functional which includes an explicit penalty for resistance. The full mathematical model consists of three ordinary differential equations describing the time evolution of chemotherapy-sensitive, chemotherapy-resistant tumour cells, together with time-varying carrying capacity. The carrying capacity is related to the size of the vasculature, following the approach of Hahnfeldt et al. (1999). As the full problem is not fully analytically traceable, I consider two simpler models with constant carrying capacity first: with competition coefficients set to one and with no genetic mutations, and with competition coefficients different from one and with genetic mutations. This is to gain some preliminary intuition about what properties are necessarily satisfied by the optimal control. In both cases it can be shown that there exist order one singular controls and a custom gradient method can be used to find the optimal switching times. I found that singular controls with intermediate drug dose form a crucial part of the numerically computed optimal control. Optimal control problem for the final model with varying carrying capacity was analysed using numerical methods. The results were in good agreement with the theoretical results obtained for simpler models over a wide range of parameter values. Mathematical models formulated in this thesis support the claim that intermediate chemotherapy dosing may be beneficial for patients as it maintains the tumour in a drug-sensitive state.