Synteza lignanów i ich pochodnych z wykorzystaniem procesu fotocyklizacji

Niniejsza rozprawa dotyczy stereoselektywnej syntezy związków z grupy arylotetralin i arylodihydronaftalenów, należących do rodziny cyklolignanów. Jej celem jest poszerzenie wiedzy na temat metod syntezy cyklolignanów poprzez zbadanie złożonej i fascynującej fotochemii pochodnych kwasu bisbenzylidenobursztynowego (kwasu fulgenowego). Podjęcie tej tematyki było podyktowane brakiem ogólnych, tanich i wysoce stereoselektywnych metod syntezy tego typu układów. Dodatkowo, fotochemiczna cyklizacja pochodnych kwasu fulgenowego, prowadząca do cyklolignanów, była dotąd mało zbadanym i rzadko stosowanym narzędziem syntetycznym. Pracę rozpoczyna krótki rozdział definiujący cel i założenia pracy. Następnie, w rozdziale 2., przedstawiłem przegląd literatury dotyczącej lignanów. Przegląd ten składa się z sześciu podrozdziałów. W podrozdziałach 2.1.-2.3. omówiłem ogólną charakterystykę lignanów jako związków chemicznych, historię badań nad nimi oraz ich biosyntezę. Podrozdział 2.4. poświęciłem opisowi najlepiej poznanego cyklolignanu – podofilotoksynie, skupiając się przede wszystkim na jej właściwościach biologicznych. Kolejny podrozdział 2.5. to opis opracowanych dotąd metod syntezy podofilotoksyny, ze szczególnych naciskiem na fotocyklizację pochodnych kwasu fulgenowego. W ostatnim z podrozdziałów tej części opisałem najważniejsze idee fotochemii organicznej i reakcji fotochemicznych realizowanych w warunkach przepływowych. Rozdział 3. poświęcony jest opisowi wyników badań własnych. W podrozdziale 3.1. przedstawiłem opracowaną przeze mnie formalną syntezę (–)-podofilotoksyny. Jej kluczowym elementem jest wykorzystanie L-prolinolu jako źródła chiralności oraz fotocyklizacja, przeprowadzona w warunkach przepływowych. Następny podrozdział zawiera opis pierwszej totalnej syntezy (+)-epigalcatyny. Przeprowadzona przeze mnie 11-sto etapowa ścieżka syntetyczna, potwierdza użyteczność opracowanej metodologii w syntezie cyklolignanów niedostępnych w źródłach naturalnych. Podrozdział 3.3. dotyczy próby wykorzystania L-proliny jako pomocnika chiralnego w syntezie cyklolignanów, w trakcie której odkryłem rzadką reakcję, podczas której dochodzi do fotolitycznego rozerwania wiązania amidowego pod wpływem światła widzialnego. Przedstawiłem również możliwe wykorzystanie platformy bisbenzylidenobursztynylowej jako fotolabilnej grupy zabezpieczającej aminy drugorzędowe. W przedostatnim podrozdziale 3.4. zawarłem opis nieoczekiwanej regioselektywności fotocyklizacji podczas próby syntezy (1R)-metylopodofilotoksyny. Dzięki otrzymanym wynikom określiłem pewne ogólne reguły dotyczące fotocyklizacji chiralnych 2,3-bisbenzylidenobursztynianów. Ostatnia część tego rozdziału to opis wstępnych wyników cytotoksyczności związków otrzymanych w trakcie realizacji moich badań. Wykazały one, że zsyntetyzowany przeze mnie pierwszy znany heterodimer podofilotoksyny i benzotiazolu, był o wiele aktywniejszy, względem większości przebadanych linii komórek nowotworowych, niż podofilotoksyna. Rozdział 4. zawiera podsumowanie przeprowadzonych badań oraz wnioski z nich płynące. Rozdział 5. poświęcony jest części doświadczalnej. Rozpoczyna się on od ogólnych informacji dotyczącej stosowanych odczynników, przygotowania rozpuszczalników oraz sprzętu użytego do scharakteryzowania otrzymanych produktów. Kluczowy podrozdział 5.2. to dokładny opis przeprowadzonych eksperymentów, łącznie z danymi analitycznymi nowo otrzymanych związków chemicznych. Dysertację kończy spis cytowanej literatury naukowej.

This dissertation concerns the stereoselective synthesis of compounds from the group of aryltetralins and aryldihydronaphthalenes belonging to the cyclolignans family. Its aim is to broaden the knowledge about the methods of cyclolignans synthesis by examining the complex and fascinating photochemistry of derivatives of bisbenzylidenesuccinic acid (fulgenic acid). Undertaking this subject was dictated by the lack of general, cheap and highly stereoselective methods of synthesis of this type of chemical systems. In addition, photochemical cyclization of fulgenic acid derivatives, leading to cyclolignans, has been a little studied and rarely used as a synthetic tool. Dissertation begins with a short chapter defining the purpose and assumptions of the work. Then, in Chapter 2, I reviewed the literature on lignans. This review consists of six subchapters. In subchapters 2.1.-2.3. I discussed the general characteristics of lignans as chemical compounds, the history of research on them and their biosynthesis. Subchapter 2.4. is devoted to the description of the best-known cyclolignan - podophyllotoxin, focusing primarily on its biological properties. The next subchapter 2.5. is a description of previously developed methods of podophyllotoxin synthesis, with particular emphasis on photocyclization of fulgenic acid derivatives. In the last subchapter of this part, I described the most important ideas of organic photochemistry and photochemical reactions carried out under flow conditions. Chapter 3 is devoted to the description of the results of my own research. In subchapter 3.1. I presented the formal synthesis of (–)-podophyllotoxin that I developed. Its pivotal element is the use of L-prolinol as a source of chirality and photocyclization, carried out under flow conditions. The next subchapter contains a description of the first total synthesis of (+)- epigalcatin that I developed. The 11-step synthetic path confirms the usefulness of the proposed methodology in the synthesis of cyclolignans which are not available from natural sources. Subchapter 3.3. refers to attempts to use L-proline as a chiral auxiliary in the synthesis of cyclolignans, during which I discovered a rare reaction during which a photolytic cleavage of the amide bond occurs under the influence of visible light. I have also presented the possible use of the bisbenzylidenesuccinyl platform as a photolabile protecting group for secondary amines. In the penultimate subchapter 3.4. I included a description of the unexpected regioselectivity in the photocyclization during the synthesis of (1R)-methylpodophyllotoxin. Thanks to the obtained results, I have defined some general rules regarding the photocyclization of chiral 2,3-bisbenzylidenesuccinates. The last part of this chapter is a description of the preliminary cytotoxicity results of compounds obtained during my research. These results showed that the first known heterodimer of podophyllotoxin and benzothiazole, synthesized by me, was much more active against the majority of the tested tumor cell lines than podophyllotoxin. Chapter 4 contains a summary of the research and conclusions. Chapter 5 is devoted to the experimental part. It starts with general information on the used reagents, the preparation of solvents and the equipment used to characterize obtained products. The pivotal subchapter 5.2. is an accurate description of the experiments which were carried out, including analytical data of the newly obtained compounds. The dissertation ends with a list of the cited scientific literature.