Novel synthetic methods based on hypervalent iodine compounds as functional groups donors: N–heterocyclic carbene catalysis and beyond

Przedstawiona rozprawa doktorska dotyczy opracowania nowych i syntetycznie użytecznych transformacji wykorzystujących związki hiperwalencyjnego jodu jako reagenty transferu grup. Cele pracy to: (1) przegląd aktualnej wiedzy w obszarze reakcji transferu grup ze związków hiperwalencyjnego jodu, wykorzystujących organokatalizę, (2) opracowanie metod funkcjonalizacji aldehydów przez sole winylojodoniowe oraz alkinylojodoniowe, katalizowanych przez N–heterocykliczne karbeny oraz (3) opracowanie reakcji winylowania nukleofili fosforowych z użyciem winylobenzjodoksolonów bez użycia związków metali. Część pierwsza to przegląd literaturowy dotyczący aktualnej wiedzy na temat transformacji opartych o użycie związków hiperwalencyjnego jodu i wykorzystujących organokatalizatory do ich promowania. W ciągu ostatnich piętnastu lat odkryto wiele reakcji wykorzystujących związki hiperwalencyjnego jodu, podczas których organiczne i nieorganiczne grupy zostają przeniesione na różnorodne akceptory. Wiele z tych procesów zachodzi samorzutnie, jednak niektóre wymagają użycia katalizy, w większości przypadków jako katalizatory zastosowano związki metali przejściowych. Niemniej jednak, w ostatnich latach zaczęto coraz częściej wykorzystywać do tego celu organokatalizę. W przeglądzie tym pokazuję, że organokatalizatory nie tylko są w stanie zastąpić metale przejściowe, ale także pozwalają na uzyskanie zupełnie nowych rodzajów reaktywności. Część druga skupia się na wykorzystaniu soli winylo– oraz alkinylojodoniowych do opracowania nowych transformacji aldehydów, przez ich aktywację za pomocą N–heterocyklicznego karbenu. Założyłem, że nukleofilowy związek przejściowy Breslowa, powstający w reakcji pomiędzy aldehydem i karbenem, może reagować z silnie elektrofilową solą jodoniową prowadząc do powstania ketonu – produktu formalnej funkcjonalizacji wiązania C–H grupy formylowej. Dogłębna optymalizacja warunków reakcji pozwoliła na selektywny oraz wydajny transfer grupy winylowej oraz alkinylowej. Opracowane reakcje charakteryzują się łagodnymi warunkami oraz szerokim zakresem stosowalności, prowadząc do powstania różnorodnych wysoce sfunkcjonalizowanych enonów oraz ynonów. Dla reakcji alkinylacji przeprowadziłem dokładne i wyczerpujące badania mechanistyczne za pomocą metod eksperymentalnych, takich jak badania kinetyki reakcji, eksperymenty ze znakowaniem izotopem 13C, oraz obliczeniowych opartych o teorię funkcjonałów gęstości. Ustalony mechanizm przebiega poprzez bezpośrednią substytucję jodu przez związek przejściowy Breslowa przy α–acetylenowym atomie węgla, co jest pierwszym znanym przykładem, gdy taki proces jest jedyną możliwą ścieżką. Dodatkowo, badania kinetyczne podparte obliczonym profilem energetycznym reakcji pokazują, iż to powstawanie związku pośredniego Breslowa jest etapem determinującym szybkość obrotu cyklu katalitycznego. Następcze tworzenie wiązania węgiel–węgiel pomiędzy tymże produktem pośrednim a solą alkinylojodoniową jest szybkim procesem szybkim o niskiej barierze energetycznej, zgodnie z pierwotnie przyjętym założeniem. Cześć trzecia rozprawy omawia badania nad reakcją winylacji nukleofili fosforowych z wykorzystaniem cyklicznego związku hiperwalencyjnego jodu – winylobenzjodoksolonu. Ten nowy związek, odkryty w 2015 roku, w reakcjach transferu grupy winylowej wykazuje niezwykłą, w porównaniu do soli winylojodoniowych, wysoką β–regioselektywność wobec nukleofili węglowych. W trakcie moich badań ustaliłem, że podobna selektywność występuje również w przypadku nukleofili fosforowych, prowadząc do powstania wartościowych β–winylowych związków fosforu. W oparciu o to odkrycie, opracowałem ogólną metodę syntetyczną pozwalającą na wydajne otrzymywanie różnorodnych β–winylotlenków fosfin oraz β–winylofosfinianów.

This thesis describes the development of novel synthetically useful reactions employing hypervalent iodine compounds as group transfer reagents. The aims of the thesis are: (1) to review the current knowledge in the area, in particular group transfer reactions from hypervalent iodine reagents utilizing organocatalysis, (2) to develop N–heterocyclic carbene catalyzed functionalizations of aldehydes with vinyliodonium and alkynyliodonium salts, and (3) to develop a metal-free vinylation of phosphorus-based nucleophiles with vinylbenziodoxolones. The first part outlines the general characteristics of hypervalent iodine and its chemistry, focusing on the group transfer reactions. Over the last 15 years a variety of group transfer reactions from iodine(III) compounds have been invented, wherein a plethora of both organic and inorganic moieties are transferred to a variety of acceptors. Although many of such processes occur spontaneously, some require catalysis to promote their progress and in most cases transition metals have been used in this role. However, in recent years organocatalysis has been increasingly applied to assist the reactions with hypervalent iodine compounds, which allows to fully capitalize on the environmental and economic advantages of these reagents. A thorough literature review concerning the state of the art in the organocatalytic group transfer reactions employing hypervalent iodine compounds is given. In this review, I demonstrate that organocatalysis in many instances can successfully replace metal catalysis and, moreover, it allows to access to completely novel reactivity patterns, unavailable for the other types of catalytic activation. The second part of the thesis presents my work on using vinyl- and alkynyliodonium salts to develop novel transformations of aldehydes, initiated by their activation with an N–heterocyclic carbene organocatalyst. I assumed that a nucleophilic Breslow intermediate, formed from the aldehyde and the carbene, may react with highly electrophilic iodonium salts delivering a ketone, overall resulting in a formal C–H functionalization of the formyl group. The careful optimization of the reactions conditions allowed for a selective and high-yielding transfer of vinyl and alkynyl groups. The new processes are characterized with very mild conditions and broad scopes of the transferred substituents, delivering a variety of functionalized enones and ynones. In the case of the alkynylation reaction, I performed thorough mechanistic studies using both experimental and computational methods, such as 13C–labeling experiments, kinetic studies, and DFT calculations. The established mechanistic pathway proceeds via a direct substitution of iodine by the Breslow intermediate, taking place at the α–acetylenic x carbon. This is the first known example wherein such mechanism is operating exclusively. Additionally, the kinetic studies, validated by the computed free energy profile, identified the formation of the Breslow intermediate as the rate-determining step of the catalytic cycle. This demonstrated that the following C–C bond-formation between the Breslow intermediate and the alkynyliodonium salt is a facile, low-barrier process, in line with the original assumption. The third part deals with studies on the vinylation of phosphorus-based nucleophiles with a cyclic hypervalent iodine compound – vinylbenziodoxolone. This novel vinyl transfer reagent was introduced in 2015, and it was found to exhibit an extraordinary β–regioselectivity of the vinyl transfer to C–nucleophiles, which is the opposite to that observed for vinyliodonium salts. The application of this reagent toward phosphorus-based nucleophiles was found to also display the similar selectivity, leading to valuable β–vinyl-phosphorus compounds. Based on this finding, an efficient method for the synthesis of a variety of β–vinyl phosphine oxides and phosphinates has been successfully developed.