Mechanisms generating ketamine-enhanced fast oscillations in the rat brain

Ketamina, antagonista receptora NMDA, od dawna jest stosowana jako anestetyk oraz jako rekreacyjna substancja psychoaktywna. W ostatnich latach zyskała ona ponowne zainteresowanie jako obiecujący lek na depresję lekooporną. Na poziomie neurofizjologicznym ketamina wywołuje szeroko zakrojone zmiany w mocy oscylacji w całym spektrum częstotliwości, przy czym jedne z najbardziej wyraźnych efektów obserwuje się po podaniu dawek subanestetycznych w paśmie 130–180 Hz, często określanych jako oscylacje wysokoczęstotliwościowe (HFO). Mechanizmy generujące ten rytm pozostają jednak słabo zbadane. Niniejsza praca bada pochodzenie ketaminowych HFO u swobodnie poruszających się szczurów, mierząc lokalne potencjały polowe w opuszce węchowej (OB) jako głównym generatorze HFO oraz jej projekcjach neuronalnych w brzusznym prążkowiu (VS), korze przedczołowej (PFC) oraz ECoG w obszarach czołowym i ciemieniowym. Aby określić mechanizmy receptorowe wspierające powstanie HFO, wykonano infuzje do OB nieselektywnych i selektywnych antagonistów receptorów AMPA i kainowych. Oprócz HFO, analizowano również zmiany w aktywności pasma gamma w dwóch odrębnych podpasmach: niską gamę (30–70 Hz) i wysoką gamę (71–100 Hz), gdyż zmiany nasilone przez ketaminę w korowej i podkorowej gammie są ściśle powiązane z HFO poprzez wspólny mechanizm zaburzonej równowagi pobudzenia i hamowania. Ketamina wywołała wyraźny wzrost mocy HFO we wszystkich mierzonych obszarach, z wyjątkiem ECoG czołowego, towarzyszył temu też wzrost mocy gamma w rejonach korowych oraz zróżnicowane efekty w gamma w VS i OB. Ketamina zmieniła również globalną łączność, przesuwając sprzężenie między częstotliwościami w kierunku wzmocnionych interakcji HFO–1–10 Hz oraz zwiększając koherencję HFO w parach OB-VS i OB-PFC, wskazując na reorganizację dynamiki sieci towarzyszącej hipofunkcji receptorów NMDA. Eksperymenty z infuzjami doopuszkowymi wykazały, że blokada receptorów kainowych znacząco redukuje zarówno podstawową, jak i nasilona przez ketaminę moc HFO i gamma, lokalnie i poza OB. Wyniki te wskazują na OB jako główny generator ketaminowych HFO oraz pokazują, że przekaźnictwo zależne od receptorów kainowych jest istotne powstawania i propagacji HFO. Łącznie, wyniki pracy przyczyniają się do lepszego zrozumienia, w jaki sposób antagonizm receptorów NMDA przekształca wzorce łączności i aktywności neuronalnej w mózgu szczura oraz wyjaśniają rolę receptorów glutaminergicznych jonotropowych innych niż NMDA w generowaniu HFO nasilonych przez ketaminę.

Ketamine, an NMDA receptor antagonist, has long been used as an anesthetic and as a psychoactive drug of abuse. In recent years, it has gained renewed interest as a promising treatment for patients with treatment-resistant depression. At the neurophysiological level, ketamine induces widespread alterations in oscillatory power across the frequency spectrum, with some of the most robust effects observed after subanesthetic doses in the 130–180 Hz range, often referred to as high-frequency oscillations (HFOs). However, the mechanisms generating this rhythm remain poorly understood. This thesis investigates the circuit-level origins of ketamine-enhanced HFOs in freely moving rats, focusing on the olfactory bulb (OB) as the main generator and its downstream targets. Using multisite local field potential (LFP) recordings from the OB, ventral striatum (VS), prefrontal cortex (PFC), and frontal and parietal ECoG, I quantified ketamine-induced changes in spectral power, coherence, and cross-frequency coupling. To determine the receptor mechanisms supporting HFO generation, intrabulbar infusions were performed with non-selective and selective AMPA and kainate receptor antagonists. Alongside HFOs, I also quantified changes in broadband gamma activity, which I separated into two physiologically distinct subbands: low gamma (30–70 Hz) and high gamma (71–100 Hz), as ketamine-induced changes in cortical and subcortical gamma are closely linked to ketamine HFOs through the shared mechanism of disrupted excitatory-inhibitory balance. Ketamine produced robust increases in HFO power across all recorded regions except frontal ECoG, alongside increases in cortical gamma power and heterogeneous effects on gamma in VS and OB. Ketamine also altered global connectivity, shifting cross-frequency coupling toward enhanced HFO–1–10 Hz interactions and increasing HFO coherence selectively in OB-VS and OB-PFC pairs, indicating a reorganization of network dynamics under NMDA receptor hypofunction. Infusion experiments demonstrated that blockade of kainate—but not AMPA—receptors in the OB strongly reduced both baseline and ketamine-enhanced HFO and gamma power locally and outside OB. These results identify the OB as a primary generator of ketamine-induced HFOs and show that the kainate receptor–mediated excitation is important for their emergence and propagation. Together, the findings advance understanding of how NMDA receptor antagonism reshapes oscillatory and connectivity patterns in the rat brain and clarify the role of non-NMDA receptors behind ketamine HFOs.