Synteza analogów 1α,25-dihydroksy-19-norwitaminy D3 ze zmodyfikowanym pierścieniem A.

Biologiczna aktywność kalcytriolu i jego wpływ na ekspresję wielu genów stała się przedmiotem intensywnych badań nad terapeutycznym wykorzystaniem tego hormonu nie tylko w regulacji gospodarki wapniowo – fosforanowej organizmu, ale także w leczeniu chorób układu immunologicznego oraz zaburzonej proliferacji komórek. Niestety zastosowanie terapeutycznych dawek kalcytriolu wiąże się często z koniecznością zastosowania wysokich stężeń tego związku, co skutkuje zaburzeniami w funkcjonowaniu organizmu. Głównym zagrożeniem w terapii z udziałem hormonu witaminowego jest występowanie zjawiska hiperkalcemii, czyli zwiększonego stężenia jonów wapnia we krwi, które jest przyczyną groźnych chorób i związanych z nimi powikłań. Z tego powodu podejmowane są intensywne próby syntezy nowych analogów kalcytriolu, które przy zachowaniu swoich korzystnych właściwości pozbawione byłyby całkowicie lub częściowo efektu kalcemicznego. Niniejsza rozprawa doktorska dotyczy nowej koncepcji wykorzystania pochodnych witaminy D3, jako potencjalnych czynników w terapii przeciwnowotworowej. Badania uwzględniają projektowanie in silico oraz syntezę kilkunastu analogów 1α,25-dihydroksy-19-norwitaminy D3 ze zmodyfikowanym pierścieniem A jako cząsteczek indukujących mechanizmy zwalczania komórek rakowych. Otrzymanie zaprojektowanych analogów wiązało się z koniecznością przeprowadzenia wieloetapowej syntezy poszczególnych fragmentów cząsteczek docelowych, które łączone były podczas reakcji sprzęgania. Związki te charakteryzowały się obecnością fragmentu witaminowego, łańcuchów pełniących funkcję łączników o różnej długości i charakterze chemicznym, a także ugrupowań zdolnych do tworzenia połączeń ze związkami platyny (II). Otrzymane analogi poddane zostały testom pod kątem ich wiązalności do ludzkiego, jądrowego receptora witaminy D (VDR), a także badaniom hamowania proliferacji komórek zdrowych i nowotworowych. Ponadto, opracowano nową metodę syntezy zmodyfikowanych w C-3 pochodnych 19-norkalcytriolu, w której blok budulcowy pierścienia A może zostać użyty do reakcji sprzęgania z górnym syntonem metodą Suzuki-Miyaury, co stwarza możliwości otrzymania nowej klasy pochodnych witaminy D.

The biological activity of calcitriol and its influence on the expression of many genes has become the main goal of intensive research on the therapeutic use of this hormone not only in the regulation of calcium and phosphate metabolism in the body but also in the treatment of the immune system disorders and cell proliferation. Unfortunately, the therapeutic use of calcitriol requires a high concentration of this compound which often results in disturbances in the body. The main threat in the therapy with the vitamin D hormone is the occurrence of the phenomenon of hypercalcemia, i.e. increased concentration of calcium ions in the blood, which is responsible for many diseases and other health complications. For this reason, intensive attempts are made to synthesize new calcitriol analogs which would be completely or partially devoid of the calcemic effect. The doctoral dissertation concerns a new concept of using vitamin D3 derivatives as potential agents in anti-cancer therapy. The research includes in silico design and the synthesis of several analogs of 1α, 25-dihydroxy-19-norvitamin D3 with a modified A-ring as potential molecules for anticancer therapy. Obtaining these compounds required a multi-step synthesis of individual fragments of target molecules, which were coupled at the final stage. These compounds were characterized by the presence of a vitamin fragment, chains acting as linkers of various lengths and chemical structures, as well as groups capable of forming connections with platinum (II) compounds. The obtained analogs were tested for their binding to the human nuclear vitamin D receptor (VDR), as well as for the inhibition of proliferation of normal and cancer cell lines. Additionally, a new synthetic route to C-3 modified derivatives of 19-norcalcitriol was developed. The obtained A-ring building block seems to be a suitable substrate for coupling with upper synthon in Suzuki-Miyaura reaction and may open the way to the preparation of a new class of vitamin D analogs.