Towards enhancing solubility of mavacamten through cocrystallization.

Mawakamten jest nowym lekiem pierwszym w swojej klasie, stosowanym w leczeniu kardiomiopatii przerostowej z zawężeniem drogi odpływu lewej komory. Jego bardzo niska rozpuszczalność w wodzie może jednak ograniczać jego właściwości farmaceutyczne. Jednym z potencjalnych sposobów zwiększenia rozpuszczalności mawakamtenu jest kokrystalizacja. Kokryształy są wieloskładnikowymi układami krystalicznymi złożonymi z co najmniej dwóch różnych związków molekularnych i/lub jonowych, które nie są solwatami ani prostymi solami.

Celem niniejszej pracy było otrzymanie nowych kokryształów mawakamtenu z wybranymi koformerami oraz scharakteryzowanie struktur krystalicznych otrzymanych faz. Zastosowano kilka metod kokrystalizacji, w tym powolne odparowanie, dodawanie i dyfuzję antyrozpuszczalnika oraz mechanochemię. Otrzymano trzy nowe struktury mawakamtenu: dwa kokryształy z kwasem 3,5-dinitrobenzoesowym i trimetyloglicyną oraz solwat octanu etylu.

Kokryształ mawakamtenu z kwasem 3,5-dinitrobenzoesowym zachowuje motyw łańcuchów wiązań wodorowych charakterystyczny dla polimorfów mawakamtenu, jednocześnie wprowadzając naprzemienne warstwy koformera pomiędzy łańcuchy mawakamtenu. Natomiast kokryształ mawakamtenu z betainą wykazuje całkowicie nowy motyw upakowania, w którym łańcuchy wiązań wodorowych zostają przerwane i zastąpione nowymi oddziaływaniami między mawakamtenem a betainą. Solwat octanu etylu wykazuje upakowanie związane ze strukturą mawakamtenu Form V, z kanałami rozpuszczalnika powstającymi pomiędzy naprzemiennie ułożonymi warstwami mawakamtenu.

Dodatkowo wyznaczono struktury krystaliczne mawakamtenu Form II, soli hydrochloridowej mawakamtenu oraz wcześniej nieopisanej bezwodnej lumazyny. Otrzymane struktury dostarczają dalszych informacji na temat różnorodności krajobrazu faz stałych mawakamtenu i wskazują dwie potencjalne strategie dalszego projektowania kokryształów: przerwanie istniejących łańcuchów wiązań wodorowych i zastąpienie ich nowymi oddziaływaniami lub zachowanie tych łańcuchów przy jednoczesnym wykorzystaniu warstwowej budowy struktury do wprowadzenia koformera.

Mavacamten is a novel, first-in-class drug for the treatment of hypertrophic obstructive cardiomyopathy. However, its very low aqueous solubility may limit its pharmaceutical performance. One potential approach to improving the solubility of mavacamten is co-crystallisation. Co-crystals are multi-component crystalline systems composed of two or more different molecular and/or ionic compounds that are neither solvates nor simple salts.

The aim of this thesis was to obtain new co-crystals of mavacamten with selected coformers and to characterise the crystal structures of the newly obtained phases. Several co-crystallisation techniques were employed, including slow evaporation, antisolvent addition and diffusion, and mechanochemistry. Three new mavacamten structures were obtained: two co-crystals with 3,5-dinitrobenzoic acid and trimethylglycine, and an ethyl acetate solvate.

The mavacamten–3,5-dinitrobenzoic acid co-crystal preserves the hydrogen-bonded chain motif characteristic of mavacamten polymorphs, while introducing alternating layers of the coformer between the mavacamten chains. In contrast, the mavacamten–betaine co-crystal exhibits a completely novel packing motif in which the hydrogen-bonded chains are disrupted and replaced by new intermolecular interactions between mavacamten and betaine. The ethyl acetate solvate exhibits packing related to mavacamten Form V, with solvent channels formed between staggered layers of mavacamten.

Additionally, the crystal structures of mavacamten Form II, the mavacamten hydrochloride salt, and previously unreported anhydrous lumazine were determined. The obtained structures provide further insight into the structural diversity of the mavacamten solid-state landscape and reveal two potential strategies for further co-crystal design: disruption of the existing hydrogen-bonded chains and their replacement with new interactions, or preservation of these chains while exploiting the layered structure to incorporate a coformer.