Nowe zastosowania związków siarki i selenu w funkcjonalizacji nitroarenów

Nitroareny reagują z reagentami typu Corey’a-Chaykovsky’ego, w których grupa stabilizująca ładunek ujemny (EWG) pełni również rolę grupy opuszczającej (LG). Utworzony w ten sposób kompleks Meisenheimera, w zależności od warunków reakcji, ulega następnie wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji z utworzeniem benzonorkaradienu lub β-eliminacji pod działaniem zasady dając produkt alkilowania.

Addukty karboanionów selenonów alkilowo-fenylowych do dwupierścieniowych nitroarenów, na skutek dużej nukleofugowości grupy PhSeO2– i zwiększonej skłonności do dearomatyzacji węglowodorów dwupierścieniowych, ulegają szybkiej wewnątrzcząsteczkowej reakcji typu SN2 prowadzącej do benzonorkaradienów. Konkurencyjny proces indukowanej zasadą β-eliminacji prowadzący do produktów alkilowania hamowany jest dla rozbudowanych sterycznie grup alkilowych. Benzonorkaradieny powstają jako dwa diastereoizomery, endo oraz egzo, które w podwyższonej temperaturze równowagują poprzez cykloheptatrienowy stan przejściowy. Sole sulfoniowe wykazują komplementarne właściwości do selenonów i pozwalają osiągnąć odwróconą diastereoselektywność cyklopropanowania oraz otrzymać pochodne gem-dimetylocyklopropanu. Szczególnie naprężone benzonorkaradieny przekształcają się w cyklopropareny na drodze syn-eliminacji HNO2.

Karboaniony sulfonów alkilowo-fenylowych reagują z silnie elektrofilowymi pochodnymi 3-nitropirydyny dając produkty nukleofilowego alkilowania. Metodą tą wprowadzane mogą być różnorodne grupy alkilowe, w tym trudno osiągalna metodami rodnikowymi grupa metylocyklopropylowa, jak również pochodne piperydyny i dichlorocyklopropanu. Produkt izopropylowania nie powstaje na skutek braku możliwości planaryzacji, która konieczna jest do stabilizacji anionu produktu. Ograniczeniem metody jest następcza dimeryzacja anionów alkilowanych nitroarenów, dlatego też najlepsze rezultaty osiąga się dla dobrze stabilizowanych układów, tj. posiadających silnie elektrofilowy pierścień aromatyczny oraz rozbudowaną grupę alkilową. Najefektywniej stabilizowane układy dają się przekształcać w jednoetapowej procedurze w odpowiednie fluorki benzylowe.

Addycja anionów sulfonów alkilowo-fenylowych do 3-nitropirydyny jest w warunkach reakcji procesem nieodwracalnym i stereoselektywnym. Z uzyskanych struktur X-ray, badań eksperymentalnych z użyciem deuterowanych substratów oraz obliczeń metodami DFT wynika, że powstały kompleks Meisenheimera w postaci pojedynczego diastereoizomeru ulega wymuszonej względami sterycznymi syn-eliminacji dając wolny od naprężeń izomer geometryczny (E) anionu alkilowanego produktu. Stanowi to kontrast do klasycznej reakcji VNS, w której produkt wolny od niekorzystnych oddziaływań sterycznych powstaje na drodze preferowanej anti-eliminacji.

Nitroarenes react with Corey-Chaykovsky type reagents, in which electron withdrawing group (EWG) plays also a role of a leaving group (LG). So formed Meisenheimer complex, depending on reaction conditions, undergoes intramolecular cyclization yielding benzonorcaradiene or base induced β-elimination giving product of alkylation.

Adducts of carbanions of alkyl-phenyl selenones to bicyclic nitroarenes, due to high nucleophugacity of the PhSeO2– group and increased vulnerability towards dearomatization of bicyclic hydrocarbons, undergo fast intramolecular SN2 reaction furnishing benzonorcaradienes. Competing base induced β-elimination leading to alkylation products is hampered for bulky alkyl groups. Benzonorcaradienes are produced as two diastereoizomers, endo and exo, which at elevated temperature equilibrate via cycloheptatriene transition state. Sulfonium salts display properties complementary to selenones, thus enable achieving reversed diastereoselectivity of cyclopropanation and allow to synthesize gem-dimethylcyclopropane derivatives. Exceptionaly strained benzonorcaradienes are converted into the corresponding cycloproparenes via HNO2 syn-elimination.

Carbanions of alkyl-phenyl sulfones react with highly electrophilic 3-nitropyridines yielding products of nucleophilic alkylation. By this method versatile alkyl groups are introduced, including methylcyclopropyl moiety unavailable by radical methods, as well as piperidine and dichlorocyclopropane derivatives. Isopropylation product does not form due to hampered planarization, demanded to stabilize anion of the alkylated product. The method is limited by subsequent dimerization of anions of the alkylated nitroarenes, therefore best results are achieved for well stabilized systems, namely possessing highly electrophilic aromatic ring and bulky alkyl group. The most efficiently stabilized systems are converted in a one-pot procedure into the corresponding benzyl fluorides.

Addition of alkyl-phenyl sulfones to 3-nitropyridines is an irreversible and stereoselective process under reaction conditions. X-ray structures, experimental data obtained with deuterated substrates and DFT calculations reveal that Meisenheimer complex formed as single diastereoisomer undergoes sterically forced syn-elimination, giving unstrained (E) isomer of the alkylated product. This result stays in contrast with classical VNS reaction, where unstrained product is produced by a preferred anti-elimiation.