Application of aspherical atom databank in biomolecular simulation and crystal engineering

Siły elektrostatyczne są jednym z najważniejszych czynników biorących udział w tworzeniu struktur krystalicznych i kompleksów białko-ligand. Eksperymentalne i teoretyczne gęstości elektronowe zapewniają wgląd w naturę kryształów molekularnych i przez to umożliwiają nie tylko jakościową, ale również ilościową analizę oddziaływań międzymolekularnych. Moja praca doktorska w pierwszej kolejności była poświęcona badaniom weryfikacyjnym oraz rozszerzaniu banku asferycznych pseudoatomów, University at Buffalo Databank-UBDB (w celu umożliwienia jego zastosowania w aspekcie odkrywania nowych leków i w inżynierii krystalicznej). Podczas pierwszego etapu przeprowadziłem szeroko zakrojone badania weryfikacyjne na przykładzie różnorodnych własności elektrostatycznych, oparte na zrekonstruowanym rozkładzie gęstości wzorcowego zestawu dimerów molekularnych zwanego S66, wykorzystując UBDB, a następnie porównałem je z danymi referencyjnymi uzyskanymi na podstawie obliczeń DFT-SAPT oraz przy użyciu pól siłowych. Otrzymane energie oddziaływań charakteryzują się dużą zgodnością w przypadku metody UBDB (R2 ≈ 0.98) w porównaniu z polami siłowymi AMBER i CHARMM (średnio R2 ≈ 0.93). Średni błąd kwadratowy nie przekracza wartości 3.2 kcal mol−1 dla UBDB i mieści się w granicach 3.7−7.6 kcal mol−1 dla modeli opartych na ładunkach punktowych. Opisywane badania pokazują, że oszacowanie energii oddziaływań elektrostatycznych przy użyciu banku UBDB jest dokładne i dosyć szybkie w porównaniu z innymi metodami. Następnym krokiem było zastosowanie UBDB w zagadnieniu inżynierii krystlicznej na przykałdzie badań oddziaływań ze środowiskiem krystalicznym zbioru zasad azotowych. Związki te są niezwykle interesujące ze względu na możliwość rekonstrukcji gęstości elektronowej w łańcuchach kwasów nukleinowych, mogą one również znaleźć zastosowanie w badaniach wykraczających daleko poza analizę jedynie struktury i gęstości elektronowej. Porównanie pomiędzy różnymi własnościami otrzymanymi w wyniku obliczeń teoretycznych oraz na drodze eksperymentalnej (np. ładunki) przyczyniło się do lepszego zrozumienia architektury struktur kryształów oraz badania problemów z zakresu inżynierii krystalicznej. Badania te również umożliwiły zastosowanie gęstości elektronowych zrekonstruowanych za pomocą banku UBDB do zrozumienia fizycznych podstaw różnorodnych zjawisk (przeniesienie ładunku, polaryzacja międzymolekularna). Ostatnia część mojej pracy doktorskiej jest poświęcona rozszerzeniu banku UBDB i eksplorowaniu możliwości zastosowań metod analizy gęstości w odkrywaniu nowych leków. Miary podobieństwa strukturalnego oparte na molekularnym potencjale elektrostatycznym (MEP) obliczonym na podstawie różnych modeli ładunków punktowych były szeroko stosowane w oszacowaniu ilościowym (statystyczne deskryptory molekularne) stopnia podobieństwa pomiędzy parami sztywnych trójwymiarowych molekuł. Deskryptory te mogą następnie zostać użyte do skonstruowania prawidłowych pod względem fizycznym modeli ilościowej zależności pomiędzy strukturą a reaktywnością/ ilościowej zależności pomiędzy strukturą a właściwościami (QSAR/QSPR). Aby dokonać oceny, czy tego typu ilościowa informacja może zostać uzyskana na podstawie modeli baz pseudoatomów, baza UBDB została rozszerzona o 130 nowych typów atomów obecnych w małych cząsteczkach oraz makromolekułach biologicznych o dużym znaczeniu w biologii i chemii. Następnie w celu przeprowadzenia porównania ilościowego MEP zostały obliczone dla 25 inhibitorów proteazy HIV-1. MEP uzyskany na podstawie gęstości przeniesionych z banku UBDB charakteryzuje się jakością zbliżoną do metod kwantowomechanicznych. Ponadto, obecna wersja banku UBDB jest wystarczająco dokładna żeby umożliwić rekonstrukcję gęstości elektronowe i potencjału elektrostatycznego wielu ważnych lekopodobnych molekuł z dokładnością znacznie bliższą do dokładności metod kwantowomechanicznych, niż dokładność zapewniana przez proste metody oparte na ładunkach punktowych.

Electrostatic forces are one of the most important factors contributing to the formation of crystal structures and protein-ligand complexes. Experimental and theoretical charge density data provide insight into the electronic nature of the molecular crystal structure and, thus, enable not only qualitative but also quantitative analysis of intermolecular interactions, in particular, their strength. My PhD thesis, in its first order of priority, was devoted to the verification studies and extension of the aspherical pseudoatom databank, University at Buffalo Databank-UBDB (towards it application in drug discovery aspect and crystal engineering). In the first stage, I conducted an extensive verification study on the various electrostatic properties based on reconstructing charge density distribution of a benchmark dataset called S66 molecular dimers using UBDB and further compared them with reference data obtained from DFT-SAPT level of theory and force field methods. The energy trends are quite consistent (R2 ≈ 0.98) for the UBDB method as compared to the AMBER and CHARMM force field methods (R2 ≈ 0.93 on average). The RSMEs do not exceed 3.2 kcal mol−1 for the UBDB and are in the range of 3.7−7.6 kcal mol−1 for the point charge models. This study shows that estimation of electrostatic interaction energies using the UBDB databank is accurate and reasonably fast when compared to other known methods. In the next step, to address the application of UBDB in crystal engineering on the set nucleobase interaction study with surrounding environment and which reflects the leading idea of the project. In the direction of reconstructing nucleic acid chain charge density found the latter compounds extremely interesting, and particularly suitable for studies going far beyond pure structural and charge density analysis. A comparative energetic analysis between theoretical and experimentally obtained quantities (such as charges) gave vital insight into crystal architecture to address crystal engineering problem. This study also shed some valuable insight on applying electron densities reconstructed using the UBDB bank becoming a valuable tool to understand the physical basics (charge transfer, intermolecular polarization) of observed phenomena. The final part of my PhD thesis is dedicated to the extension of the UBDB and exploring the possibility of application of the charge density method in drug discovery. Structural similarity measures based on the molecular electrostatic potential (MEP) computed from various point-charge models have been widely used to evaluate quantitatively (statistical molecular descriptors) the degree of resemblance between pairs of rigid three-dimensional molecules. The descriptors can then be used to construct physically meaningful predictive quantitative structure-activity relationship/ quantitative structure-property relationship (QSAR/QSPR) models. To evaluate whether such quantitative information can be obtained from pseudoatom database models , UBDB is extended with over 130 new atom types present in small and biological molecules of great importance in biology and chemistry. Further to compare MEPs quantitatively were computed for the 25 HIV-1 protease inhibitor molecules. MEP obtained from densities transferred from the UBDB databank are of a quality approaching quantum mechanical methods. Moreover, the current version of the UBDB is accurate enough to reconstruct the electron density and electrostatic potential of many important drug-like molecules with an accuracy much closer to that of quantum mechanical methods than simple point-charge methods can achieve.