Praca doktorska
Ładowanie...
Antyoksydacyjne i przeciwstarzeniowe właściwości związków zawierających nitroksylową i fenolową grupę funkcyjną - badania w modelowych układach chemicznych i biologicznych
| dc.abstract.en | Peroxidation (autoxidation) is a process responsible for undesired changes in the physical and chemical properties of organic materials, including food products and polymers. It also occurs in biological systems and might cause damage to nucleic acids, proteins or phospholipids building cell membranes. Long-term exposure to oxidative stress, defined as an imbalance between Reactive Oxygen Species (ROS) production and their deactivation by a cell or an organism, leads to the pathophysiological condition. Such imbalance might cause various diseases, e.g., cardiovascular, neurodegenerative, and cancers. Oxidative stress is also associated with premature cellular senescence leading to the deterioration of organisms’ conditions and age-related diseases. The chemistry of antioxidants and free radicals focuses on the kinetic and mechanistic studies of antiradical and antioxidant activity of natural and synthetic compounds. Moreover, this branch of chemistry deals with the design of novel molecules with increased antioxidant and bioactive properties. The most important class of compounds that exhibit antioxidant properties are phenols (tocopherols) and polyphenols (resveratrol, curcumin, quercetin), aromatic amines, nitroxyl radicals (TEMPO, 4-hydroxy-TEMPO), and some of the compounds with no heteroatoms, i.e. terpenes or carotenoids. This dissertation extensively investigates the antiradical and antioxidant activity of resveratrol and nitroxyl radical in six non-biological model systems (chemical systems). The obtained results were a starting point for the design of novel hybrid compounds, in which resveratrol or curcumin was covalently attached with one or two nitroxyl radicals (H3 and H5). Novel hybrid compounds were studied during peroxidation of methyl linoleate in model chemical systems (micelles), and they exhibit antioxidant properties regardless of the microenvironment pH. The studies also covered the impact of microenvironment polarity on the activity and mechanism of the antiradical action of resveratrol and the series of nitroxyl radicals and their synergistic action, as well as the activity of H3 and H5 in heterogeneous systems. In the second part of the project, extended studies were carried out on cellular systems (human skin fibroblasts), and the model of premature cell senescence induced by oxidative stress (hydrogen peroxide) was established. Then, the above model was applied in order to check if the reference compounds (resveratrol, TEMPO), as well as novel hybrid compounds, can postpone the cell senescence. The results demonstrated that H3 and H5 exhibit bioactive properties, and both compounds are better inhibitors of cellular senescence than the reference compounds. In the last part, the mechanism of bioactivity was investigated, and this mechanism is related to a decrease in the level of ROS in the cells but also increased level/activity of sirtuins, improved effectiveness of DNA repair and protection of genome stability. |
| dc.abstract.pl | Peroksydacja (autooksydacja) powoduje zmiany właściwości fizykochemicznych produktów spożywczych czy polimerów. Proces ten przebiega również w układach biologicznych powodując uszkodzenia kwasów nukleinowych, białek czy fosfolipidów budujących błonę komórkową. Długotrwała ekspozycja organizmu na stres oksydacyjny, czyli zaburzenie równowagi między produkcją reaktywnych form tlenu a możliwością ich neutralizacji przez komórki/organizm, prowadzi do stanu patofizjologicznego i w konsekwencji do rozwoju chorób m.in. kardiologicznych, neurodegeneracyjnych czy nowotworów. Stres oksydacyjny został również powiązany z przyśpieszonym starzeniem komórek a co za tym idzie całego organizmu, prowadząc do ogólnego pogorszenia kondycji organizmu oraz występowania chorób związanych z wiekiem (z ang. Age-Related Diseases). Chemia antyoksydantów i wolnych rodników skupia się na badaniach mechanizmów antyrodnikowego i antyoksydacyjnego działania związków zarówno naturalnych jak i syntetycznych. Istotnym kierunkiem jest projektowanie nowych molekuł o lepszym działaniu antyoksydacyjnym i bioaktywnym, ukierunkowanym na proces peroksydacji modelowych układów chemicznych i biomimetycznych. Do klasycznych przeciwutleniaczy zaliczane są fenole (np. tokoferole, dopamina), w szczególności polifenole (np. resweratrol, kurkumina, kwercetyna), rodniki nitroksylowe (TEMPO,4-hydroksy-TEMPO), a także aminy aromatyczne oraz niektóre cząsteczki nie posiadające heteroatomów, jak karotenoidy czy terpeny. W niniejszej dysertacji przedstawiono obszerne badania dotyczące antyrodnikowych i antyoksydacyjnych właściwości resweratrolu oraz rodników nitroksylowych w sześciu modelowych układach chemicznych. Otrzymane rezultaty były inspiracją do zaprojektowania nowych hybrydowych związków, w których do cząsteczki resweratrolu lub kurkuminy dołączono kowalencyjnie jeden lub dwa rodniki nitroksylowe (oznaczone jako H3 i H5). Potencjał antyoksydacyjny nowych hybrydowych związków został zbadany w układach chemicznych i pokazano, że wykazują one skuteczne działanie przeciwutleniające niezależnie od pH mikrośrodowiska reakcji (badania w micelach). Zbadano wpływ polarności mikrośrodowiska na aktywność i mechanizm antyrodnikowego działania resweratrolu i serii rodników nitroksylowych, ich działania synergistycznego, a także aktywność H3 i H5 w układach heterofazowych. W drugiej części projektu wykonano obszerne badania na komórkach (ludzkie fibroblasty skóry), podczas których w pierwszym etapie ustalono model do przyspieszonego starzenia komórek na skutek stresu oksydacyjnego, gdzie czynnikiem indukującym był nadtlenek wodoru. Pokazano, że H3 i H5 są skutecznymi antyoksydantami nie tylko w układach chemicznych, ale i w komórkach. Następnie sprawdzano wpływ związków referencyjnych (TEMPO, resweratrol) oraz nowych hybrydowych molekuł na przyspieszone starzenie. Wykazano, że zsyntezowane związki hybrydowe H3 i H5 wykazują działanie bioaktywne i są skuteczniejsze w zapobieganiu starzenia fibroblastów niż związki referencyjne. W ostatnim etapie określono mechanizm działania biologicznego, który polegał na obniżeniu poziomu reaktywnych form tlenu w komórkach, aktywowaniu ekspresji białek z rodziny sirtuin oraz wspieraniu działania ścieżek naprawy DNA i utrzymania stabilności genomu. |
| dc.affiliation.department | Wydział Chemii |
| dc.contributor.author | Konopko, Adrian |
| dc.date.accessioned | 2023-03-03T10:34:23Z |
| dc.date.available | 2023-03-03T10:34:23Z |
| dc.date.defence | 2023-03-09 |
| dc.date.issued | 2023-03-03 |
| dc.description.additional | Link archiwalny https://depotuw.ceon.pl/handle/item/4487 |
| dc.description.promoter | Litwinienko, Grzegorz |
| dc.description.promoter | Bielak-Żmijewska, Anna |
| dc.identifier.uri | https://repozytorium.uw.edu.pl//handle/item/4487 |
| dc.language.iso | pl |
| dc.rights | ClosedAccess |
| dc.subject.en | hybrid compounds |
| dc.subject.en | cell senescence |
| dc.subject.en | nitroxyl radicals |
| dc.subject.en | polyphenols |
| dc.subject.en | antioxidants |
| dc.subject.en | lipid peroxidation |
| dc.subject.en | oxidative stress |
| dc.subject.pl | związki hybrydowe |
| dc.subject.pl | starzenie komórkowe |
| dc.subject.pl | rodniki nitroksylowe |
| dc.subject.pl | polifenole |
| dc.subject.pl | przeciwutleniacze |
| dc.subject.pl | peroksydacja lipidów |
| dc.subject.pl | stres oksydacyjny |
| dc.title | Antyoksydacyjne i przeciwstarzeniowe właściwości związków zawierających nitroksylową i fenolową grupę funkcyjną - badania w modelowych układach chemicznych i biologicznych |
| dc.title.alternative | Antioxidant and anti-senescence properties of compounds containing nitroxyl and phenolic functional groups - studies in chemical nad biological model systems |
| dc.type | DoctoralThesis |
| dspace.entity.type | Publication |